HEPATOCARCINOMA

 

Los tumores hepáticos en la edad pediátrica son poco frecuentes: en menores de 14 años, a nivel mundial se estima que su incidencia está por debajo de 1 caso por 1 000 000 de niños por año, comprenden de 1% a 2% de todos los tumores.

 

El hepatoblastoma (HB), es la neoplasia hepática primaria más frecuente (48%), seguido por el hepatocarcinoma (27%), otros tumores vasculares y sarcomas. El hepatocarcinoma (HCC), tiene una incidencia de 0.3 a 0.45 casos por 1 000 000 por año; es más común en adolescentes (10 a 14 años de edad). pero se han confirmado casos en menores de cinco años. Es más frecuente en hombres que en mujeres, con una relación 3:1; la enfermedad se presenta en estadios más avanzados en niños que en adultos y es una indicación cada vez más común de trasplante hepático en niños.

 

 Alrededor del mundo, algunos factores etiológicos que se han asociado al HCC incluyen la cirrosis hepática debida a la atresia de vías biliares, la nutrición parenteral total, el síndrome de Fanconi la hepatitis B y C, así como la ingesta de alimentos contaminados con aflatoxinas.

 

La disminución del VHB debido a la vacunación neonatal ha llevado a reducir los casos de hepatitis B en la infancia, lo que con el tiempo se verá reflejado en la edad adulta. El El HCC tiene en las enfermedades metabólicas, como la tirosinemia tipo causada por la deficiencia de la enzima hidrolasa fumarilacetoacetato, que produce acumulación de metabolitos tóxicos a nivel hepático. mayor incidencia en consecuencia aumenta el riesgo para desarrollar HCC La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo 1A es otro trastorno metabólico que aumenta el riesgo de HCC; hay un grupo de HCC que son de novo, que no tienen relación con la cirrosis.

 

Histológicamente la rareza de estos tumores y la falta de clasificación hacen que el diagnóstico sea confuso y difícil para los patólogos por lo que en marzo del 2011 se realizó el Simposio Internacional de Patologia para definir la histopatología y clasificación de los tumores hepáticos de la edad pediátrica. El espectro morfológico del HCC en ocasiones se superpone con el HB; las tinciones de inmunohistoquímica son de gran utilidad para distinguirlo de otros tumores, sin embargo, en algunos casos es prácticamente imposible diferenciarlo del HB.

 

El HCC fibrolamelar es una variante histológica que representa casi un tercio de todos los HCC diagnosticados en la edad pediátrica, sin presencia de cirrosis o de enfermedad hepática subyacente en las células hepáticas no neoplásicas, con fibrosis en forma laminar alrededor de las células tumorales.

 

Un pequeño número de tumores hepáticos malignos son difíciles de clasificar histológicamente como HB o HCC estos tumores han mostrado en algunos casos una mezcla de varios patrones histológicos en el mismo tumor; para hacer frente a la dificultad para clasificarlos, se creó el término tumor de células hepáticas de transición con base en la hipótesis de que estos tumores pueden tener una célula de origen putativo, entre los linajes de hepatoblastos y hepatocitos.

 

La presentación clínica de los tumores hepáticos en niños es insidiosa, con signos y síntomas inespecíficos como el malestar abdominal debido al tamaño del tumor. El lóbulo derecho se afecta con mayor frecuencia con presencia de dolor en el cuadrante superior derecho. La pérdida de peso, la anorexia, la fiebre y la debilidad pueden ser síntomas sistémicos. La ictericia y las alteraciones bioquímicas se asocian a neoplasias en estadios avanzados. Ocasionalmente, presentan signos clínicos de irritación abdominal, que sugieren rotura tumoral con diseminación intraperitoneal. Al momento del diagnóstico, el HCC a menudo se presenta con metastasis. Las áreas más comunes de diseminación son los ganglios linfáticos mediastínicos y abdominales, los pulmones y los huesos. La AFP sérica es el marcador tumoral clinico clave en el diagnóstico de respuesta a tratamiento y sospecha de recaida, El HCC con AFP baja tiene un pronóstico más pobre.

 

 

En los exámenes de laboratorio para el diagnóstico de HCC no existen hallazgos específicos en la biometría hemática, sin embargo, se pueden encontrar alteraciones en las pruebas de función hepática, principalmente en pacientes con cirrosis.

 

Los estudios radiológicos que se llevan a cabo para delimitar el sitio, las características del tumor y la presencia de metástasis, así como, para evaluar la resección quirúrgica son el ultrasonido abdominal, que generalmente muestra una gran masa, posiblemente con algunas lesiones satelitales y áreas hemorrágicas dentro del tumor. El siguiente estudio diagnóstico tomografía por la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética. La emisión de positrones con fusión de la tomografia axial computarizada utilizarse para detectar metástasis, que en otros estudios de imagen son visibles, aunque su utilidad es controvertida. La evaluación de los segmentos hepáticos afectados por el tumor y su relación con los principales vasos hepáticos, son de suma importancia para planificar la cirugía y la intensidad de la quimioterapia.

 

El HCC desafortunadamente, al momento del diagnóstico, suele presentarse en estadios avanzados, dando como resultado que la supervivencia general sea deficiente (<30%).

 

A finales de la década de los ochenta, el Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study group (SIOPEL por sus siglas en fránces), desarrollo la estadificación de acuerdo a la extensión prequirúrgica de la enfermedad (PRETEXT), este sistema divide a los pacientes con cáncer hepático en cuatro categorias, de acuerdo al número de lóbulos hepáticos no involucrados por el tumor. La extensión extrahepática y la enfermedad metástasica se clasifican por separado. La ventaja de la estadificación PRETEX es la de clasificar a los pacientes para un tratamiento quirúrgico más efectivo

 

 

El tratamiento básico consiste en combinar la quimioterapia con la resección quirúrgica, los pacientes en quienes se logra resecar completamente el tumor se obtienen altas tasas de curación. El HCC es relativamente quimiorresistente, por lo tanto su pronóstico es malo, con una tasa de curación aproximadamente del 15%. La resección quirúrgica o el trasplante hepático en enfermedad localizada frecuentemente son la única esperanza. Los niños con tumores resecables, tienen buen pronóstico, independientemente del subtipo histológico, mientras que el pronóstico es malo para los niños con enfermedad avanzada al momento del diagnóstico.

 

Hepatocarcinoma en adultos

EI HCC en adultos es el tumor hepático primario más frecuente, es la sexta neoplasia a nivel mundial y la segunda causa de muerte relacionada con cáncer; la mayoria de los casos ocurren en países en desarrollo, pero aunque su incidencia es baja en países occidentales, va en incremento debido a la cirrosis hepática secundaria a la infección po VHB, el VHC y la esteatosis hepática no alcohólicam

 

La etiologia del HCC es multifactorial, dentro de los factores de riesgo más importantes se encuentran las infecciones por el VHB y el VHC; la presencia de hepatitis C aumenta 20 veces más el riesgo de desarrollar HCC en relación con aquellas personas que no tienen esta infección. Los portadores del VHB tienen 100 veces más riesgo de presentar HCC que las personas que no son portadoras del virus.

 

El riesgo relevante se adquiere con la intensidad de la inflamación hepática (relacionado con la carga viral y el genotipo), que produce daño estructural y molecular responsable del proceso crónico de necrosis que evoluciona a cirrosis, siendo este el parámetro a utilizarse para establecer el riesgo clínicamente significativo. Una vez instaurada la cirrosis hepática, el riesgo de desarrollar HCC, se mantiene a pesar de haber eliminado la infección viral tras el tratamiento.

 

Cualquier enfermedad que pueda dar lugar a cirrosis hepática (alcohólica, biliar, sindrome metabólico, hemocromatosis, aflatoxina B1, entre otras), debe considerarse como factor de riesgo para desarrollar HCC.

 

Recientemente se ha demostrado un incremento de los tumores sólidos malignos, principalmente en los grupos de 1 a 4 y 15 a 19 años de edad. Aproximadamente 75% de los casos en el país son diagnosticados en etapas avanzadas de la enfermedad, lo que implica menor posibilidad de sobrevivir, así como un tiempo más prolongado de atención y tratamientos más sofisticados y menos eficaces, lo que incrementa considerablemente los costos de atención

 

El HB y el HCC, son las neoplasias hepáticas más frecuentes, representando 90% de todas las neoplasias hepáticas en pediatria. El HCC es menos frecuente que el HB, aunque existen diferencias epidemiológicas e histopatológicas, los niños con tumores hepáticos malignos históricamente son tratados de manera similar. Actualmente menos de 30% de los niños con HCC son curados. Durante las décadas pasadas se realizaron importantes progresos en el tratamiento quirúrgico de los tumores hepáticos en niños. Para el HCC la hepatectomía parcial no es suficiente debido a las altas tasas de recurrencia. Los pacientes con HCC irresecable tienen mal pronóstico y la respuesta a la quimioterapia generalmente no es buena. Dado que la incidencia del HCC es baja, no ha sido posible determinar cuales son las mejores alternativas de tratamiento para disminuir la morbimortalidad en estos pacientes.

 

El HCC ha aumentado su incidencia en los últimos años, el incremento más pronunciado ha sido en las ciudades con alto nivel sociodemográfico: el factor de riesgo principal para su desarrollo es la presencia de cirrosis subyacente, sin embargo existen muchos otros factores que influyen en el desarrollo como son la edad (45 a 65 años), el sexo (masculino) y el tipo de patológia hepática subyacente (viral, alcohólica, entre otras) que da origen a la cirrosis.

 

Para el manejo del HCC hay una gran variedad de opciones, la única con potencial curativo sigue siendo la quirúrgica, con respecto a esta entre los diferentes grupos lideres aún existe discrepancia de los criterios a utilizar para seleccionar al paciente ideal, dentro de esta modalidad de tratamiento quirúrgico se encuentra el trasplante hepático y la resección hepática segmentaria como las principales opciones.

 

Sin embargo, un alto porcentaje de pacientes estará fuera de estos criterios de selección aún de los ampliados, para ellos existen otras opciones no quirúrgicas como son la quimioembolización, la quimioterapia sistémica, la terapia hormonal y el sorafenib, entre otros Es importante realizar una evaluación adecuada para determinar el manejo ideal del paciente y ofertar el mayor beneficio con la menor morbilidad posible.

Se recomienda que los médicos busquen los factores de riesgo asociados a HCC en la edad pediátrica (hepatitis B, hepatitis C y  hepatopatías metabólicas).

Se recomienda que los médicos busquen en los pacientes adultos los factores de riesgo asociados a HCC (cirrosis hepática, hepatitis C, hepatitis B, alcoholismo, exposición a aflatoxinas y diabetes mellitus).

 

Se sugiere que los médicos busquen factores de riesgo que pudieran asociarse a HCC en adultos (obesidad, tabaquismo y esteatosis hepática), aunque no se encuentre evidencia de alta calidad en este momento.

Se recomienda que sean evaluados por el servicio de gastroenterologia o de medicina interna los pacientes adultos con cirrosis, hepatitis B o Co con hepatopatias metabólicas así como los que tienen obesidad, diabetes mellitus y tabaquismo.

Se recomienda dar seguimiento a los pacientes adultos con hepatitis B o C por parte del servicio de medicina interna o de gastroenterología. 

No existe suficiente evidencia para recomendar los tratamientos antivirales para disminuir el riesgo de HCC en pacientes con hepatitis C. 

Se recomienda informar a los pacientes con hepatitis B o C, sobre el riesgo de desarrollar HCC

 

Se recomienda aplicar la vacuna contra hepatitis B de acuerdo a los lineamientos de la OMS, ya vertidos en las cartillas nacionales de salud y verificar su aplicación en las mismas. 

Se sugiere instaurar el tratamiento específico para hepatitis B o C de acuerdo a lo recomendado en las guías específicas.

Se recomienda realizar tomografía computarizada multifásica abdominal o la resonancia magnética con contraste dinámico para estratificar el tumor en pacientes con sospecha de HCC.

Se sugiere realizar la tomografia computarizada multifásica o la resonancia magnética con contraste dinámico de forma individualizada tomando en cuenta las ventajas y desventajas de cada método.

  

 

Se sugiere informar a los pacientes y a sus familiares que el realizar la tomografia computarizada multifásica implica exposición a radiación ionizante y un bajo riesgo de alergia al contraste

 

Se sugiere informar a los pacientes y a sus familiares que para efectuar la resonancia magnética se requiere realizar apneas y mantener la postura durante un tiempo mayor a 30 minutos, lo que puede ocasionar incomodidad al paciente y que existe bajo riesgo de alergia al medio de contraste.

 

Se recomienda realizar resonancia magnética con contraste dinámico en pacientes con sospecha de HCC alérgicos al medio de contraste que se usa en la tomografía.

 

Se sugiere realizar cuatro fases en la tomografía Se sugiere realizar las secuencias con contraste de forma dinámica en la resonancia magnética, si este método diagnóstico fue el elegido.

 

Se recomienda en pacientes pediátricos con HCC realizar tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía con cortes finos en tórax. computarizada para el diagnóstico de HCC, si este método diagnóstico fue el elegido.

NIVELES DE ALFAFETOPROTEINA

Se recomienda realizar ultrasonido con o sin AFP para detectar el HCC en etapas iniciales en pacientes adultos con cirrosis hepática.

 

Se sugiere realizar vigilancia con ultrasonido con una frecuencia entre 6 a 12 meses en pacientes adultos con enfermedad hepática que incremente el riesgo de HCC como: cirrosis por hepatitis viral, cirrosis por esteato hepatitis no alcohólica y la enfermedad hepática alcohólica. (Algoritmo 2) 

Se recomienda medir los niveles de AFP en todos los pacientes pediátricos con sospecha diagnóstica de HCC. (Algoritmo 1)

 

Se recomienda realizar los niveles de AFP para el seguimiento de pacientes con HCC que no puedan realizar estudios de imagen con contraste. 

Se sugiere realizar la AFP para el seguimiento de pacientes con HCC. (Algoritmo 2)

 

Se recomienda considerar que los valores de AFP por arriba de cifras normales para la edad se asocian a actividad tumoral. (Cuadro 2)

El tratamiento habitual de los pacientes pediátricos con HCC es la resección quirúrgica De acuerdo al estadio existen diferentes tratamientos los locales como la resección quirúrgica quimioembolización transarterial (TACE por sus siglas en inglés) y la radiofrecuencia: los sistémicos como la quimioterapia neoadyuvante, la adyuvante y las terapias blanco.

 

Se recomienda trasplantar a los niños con HCC, si las condiciones de los pacientes lo permiten y existen los insumos necesarios para realizar este procedimiento.

 

Se recomienda realizar resección hepática en niños con HCC resecable, si no se cuenta con las condiciones para realizar trasplante hepático. 

Se sugiere realizar linfadenectomia en todos los pacientes pediátricos con HCC en quienes se realice trasplante hepático o resección hepática. 

Se recomienda dar seguimiento a los pacientes postoperados de trasplante hepático y resección tumoral de la siguiente manera: 

Primer año: consulta mensual con estudios de AFP y PFH; cada 4 meses tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax

 

Segundo año :consulta bimensual con AFP y PFH con tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax cada 6 meses

 

Tercer año: consulta trimestral con AFP y PFH con tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax cada 6 meses

 

Cuarto año en adelante: consulta semestral con AFP y PFH con tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax cada 12 meses. 

 

Se sugiere en niños con HCC repetir el estudio de niveles de AFP si están por arriba de los valores normales para la edad si persisten altos realizar tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax. 

Se recomienda realizar la resección quirúrgica con bordes negativos. 

Se recomienda que en caso de que los bordes quirúrgicos sean positivos, si las condiciones del niño lo permiten, realizar una segunda cirugia para ampliar los márgenes y realizar trasplante hepático.

 

Se recomienda realizar trasplante hepático a niños con HCC no resecable, no metastásico, si las condiciones del paciente lo permiten, y si se cuenta con los insumos necesarios para llevarse a cabo. 

Se recomienda en pacientes pediátricos con HCC no resecable y sin metastasis aplicar quimioterapia neoadyuvante. 

Se recomienda aplicar quimioterapia transarterial a los pacientes pediátricos no candidatos a resección quirúrgica o trasplante hepático.

 

Se recomienda agregar quimioterapia adyuvante al tratamiento quirúrgico solo si se realizó resección quirúrgica (Algoritmo 3)

 

Se sugiere que de acuerdo a los niveles de la AFP se planifique el número de ciclos de la quimioterapia adyuvante. 

Se sugiere el uso de sorafenib en conjunto con otros esquemas  de quimioterapia

 

Los pacientes que inicien vigilancia se recomienda llevar a cabo el seguimiento de la siguiente manera: 

Primer año: consulta mensual con estudios de AFP, PFH, cada cuatro meses tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax

 

Segundo año: consulta bimensual con AFP y PFH. Tomografia computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax cada seis meses

 

Tercer año: consulta trimestral con AFP y PFH. Tomografia computarizada multifásica de abdomen y tomografia computarizada de tórax cada 6 meses

 

Del cuarto año en adelante: consulta semestral con AFP y PFH. Tomografía computarizada multifásica de abdomen y tomografia computarizada de tórax cada 12 meses

 

Se sugiere repetir el estudio de niveles de AFP si estos se elevan por arriba de los valores normales para la edad si persisten altos realizar tomografia computarizada multifásica de abdomen y tomografía computarizada de tórax. 

Se recomienda aplicar quimioterapia con esquema PLADO sorafenib a todos los pacientes pediátricos con HCC con metástasis.

Se recomienda evaluar la evolución de los pacientes pediátricos con HCC que reciben quimioterapia cada dos ciclos y si las condiciones lo permiten, realizar la resección primaria del tumor.

Se recomienda en pacientes pediátricos que al momento del diagnóstico presenten enfermedad local resecable con metástasis realizar resección primaria.

Se recomienda en pacientes pediátricos con enfermedad local resecable y metástasis pulmonares, si las condiciones lo permiten, realizar segunda cirugía para resecar las metástasis pulmonares.

 

Se recomienda iniciar tratamiento paliativo a los pacientes pediátricos que posterior a dos ciclos de quimioterapia no presenten respuesta a tratamiento o tengan progresión tumoral.

Se recomienda realizar resección quirúrgica en pacientes adultos con HCC resecable, adecuado estado funcional, buena reserva hepática, futuro remanente hepático suficiente (más de 40%).  sin hipertensión portal clinicamente significativa y sin enfermedad extrahepática.

 

Se recomienda realizar trasplante hepático en pacientes adultos con HCC si se cumplen criterios de Milán y se cuenta con los  insumos necesarios.

 

Se recomienda realizar tratamientos locorregionales en pacientes adultos con HCC resecable no candidatos a manejo quirúrgico, con buen estado funcional, buena reserva hepática y sin enfermedad extrahepática.

Se recomienda que el tratamiento de los pacientes adultos con HCC resecable sea personalizado y se realice en centros especializados por un equipo multidisciplinario de expertos (oncólogo médico, cirujano oncólogo, cirujano de trasplantes, radiólogo, entre otros).

 

Se recomienda que los centros especializados que atienden a los pacientes con HCC tengan la infraestructura e insumos necesarios

 

Se recomienda en pacientes con resección del HCC con bordes quirúrgicos positivos, si las condiciones lo permiten ampliar los margenes quirúrgicos.

 

Se sugiere en pacientes con resección del HCC con bordes quirúrgicos positivos, cuando no sea posible ampliar los márgenes, realizar tratamiento ablativo o sistémico.

 

Se recomienda realizar el tratamiento quirúrgico o locorregional en pacientes adultos con hepatocarcinoma resecable menor de 2 cm, adecuado estado funcional y buena reserva hepática, acorde a la experiencia de cada centro.

 

Se recomienda que los centros especializados donde se atienden a los pacientes con HCC tengan la infraestructura e insumos necesarios.

 

Se recomienda en pacientes adultos con HCC mayor de 3 cm realizar el tratamiento acorde a la experiencia de cada centro.

 

Se recomienda que el tratamiento de los pacientes con HCC mayor de 3 cm se realice en centros especializados y con equipo multidisciplinario (oncólogo médico. cirujano oncólogo, radiólogo intervencionista, entre otros).

 

Se recomienda que los centros especializados que atienden a los pacientes con HCC mayor de 3 cm tengan la infraestructura e insumos necesarios.

 

Se recomienda realizar terapia de control locorregional en pacientes adultos con HCC no resecable con buen estado funcional, evualuado por la Clasificación Grupo Cooperativo de Oncologia del Este (ECOG O y 1), adecuada reserva funcional hepática (Child-Pugh A o B) y sin enfermedad extrahepática

 

Se recomienda usar sorafenib o lenvatinib en pacientes con HCC no resecable, no candidatos a terapia de control locorregional, con buen estado funcional (ECOG O y 1) y con función hepática adecuada, preferentemente Child-Pugh A y casos seleccionados Child Pugh B.

 

Se recomienda considerar el perfil de seguridad para seleccionar entre sorafenib y lenvatinib en pacientes con HCC no resecable. no candidatos a terapia de control locorregional, con buen estado funcional (ECOG O y 1) y función hepática adecuada (Child-Pugh A), ya que lenvatinib, se ha asociado a mayor incidencia de eventos adversos.

 

Se recomienda mejor soporte médico en pacientes con HCC no resecable, pobre estado funcional (ECOG 2 a 4) o con baja reserva de la función hepática (Child-Pugh C).

 

Se recomienda que la terapia de control locorregional (radio embolización, quimioembolización o infusión intraarterial) se realice en centros con experiencia. 

 

Se sugiere en pacientes con HCC no resecable elegir la terapia de control locorregional de acuerdo a los recursos disponibles.

No hay evidencia suficiente para recomendar los tratamientos sistémicos adyuvantes en pacientes con HCC posterior al tratamiento primario con intención curativa. 

Se recomienda usar regorafenib en pacientes con HCC y falla a sorafenib con función hepática ECOG 0 oly Child-Pugh A.