CANCER DE VIAS BILIARES

El Colangiocarcinoma (CC) es una neoplasia que se origina en el epitelio del conducto biliar intra ó extrahepático; se considera un tumor raro que comprende el 3% de todos los tumores gastrointestinales, es la segunda causa más común de todos los tumores hepático primarios después del carcinoma hepatocelular en aproximadamente el 10-15% de las neoplasias malignas primarias de hígado.

Su incidencia ha ido incrementando.

El adenocarcinoma representa el 95% de los casos. Otros tumores malignos de los conductos biliares incluyen carcinomas anaplásicos y escamosos,cistoadenocarcinoma, melanoma primario maligno, leyiomiosarcoma, carciosarcoma y tumores metastáticos principalmente cáncer mamario, mielomas y

linfomas.

Se asocian a una alta mortalidad y mal pronóstico a corto plazo.

La resección quirúrgica o el transplante hepático es la única opción terapéutica potencialmente curativa.

Tradicionalmente se ha clasificado de acuerdo a su localización anatómica en intra y extrahepáticos (Fig.1). Los tumores extrahepáticos ocurren en un 80-90% de los casos y los intrahepáticos corresponden a un 5-10% de todos los colangiocarcinomas.

La enfermedad extrahepática se subdivide en hiliar, perihiliar, distal y difuso. Otros autores la clasifican en proximal (hiliar) y distal. El Tumor hiliar fue descrito en 1965 por Klatskin y ocurre en aproximadamente 60-80% de todos los colangiocarcinomas.

Los colangiocarcinomas extrahepáticos se subdividen de acuerdo a la clasificación de Bismuth en tipo I al IV (Fig. 2).

En el tipo I el tumor involucra el conducto hepático común hacia la confluencia; el tipo II el tumor involucra la confluencia de los hepáticos, tipo IIIa el tumor involucra la confluencia de los hepáticos y la rama hepática derecha; tipo IIIb el tumor involucra la confluencia de los hepáticos y la rama hepática izquierda, tipo IV es multifocal o involucra la confluencia y ambas ramas hepáticas.

Su prevalencia muestra una gran variabilidad geográfica así como en su distribución por grupos étnicos y razas;

Microscópicamente, la mayoría (95 a 97%) de las neoplasias malignas del conducto biliar corresponden a adenocarcinoma. Estos típicamente son tumores bien diferenciados, mucina positiva que tienen capacidad de extensión submucosa a lo largo del conducto biliar y pueden llegar a presentar una reacción desmoplásica importante, extensión perineural invasiva y extensión regional a nódulos linfáticos.

Macroscópicamente, estas lesiones son dividida en 3 tipos: esclerosante, nodular y papilar

Las otras variantes incluyen adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma intestinal, adenocarcinoma de células claras, carcinoma en células de anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas y el carcinoma en células en avena.

El riesgo de desarrollar un colangiocarcinoma se incrementa con la edad con un pico máximo en la 7ª década de la vida.

Los factores de riesgo incluyen cirrosis, colangitis esclerosante primaria, coledocolitiasis crónica, adenoma del conducto biliar, quistes de colédoco, papilomatosis biliar y la infección parasitaria y por tifoidea.

El Colangiocarcinoma es una neoplasia que se origina en el epitelio del conducto biliar intra o extrahepático.

Eliminar la obesidad podría modificar la historia natural de la enfermedad.

Los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad son:

Edad: (65% de los pacientes son > 65 años)
Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) con o sin colitis ulcerativa.
hepatolitiasis, exposición a radionúclidos y a nitrosaminas
Adenoma de vía biliar y papilomatosis biliar
Enfermedad de Caroli (dilatación quística de la vía biliar)
Quiste de colédoco
Tabaquismo (se incrementa el riesgo en asociación con CEP)
Infección por helmintos hepáticos (Opistorchis viverrini, Clonorchis sinensis)
Otros factores son Cirrosis biliar, colelitiasis, enfermedad hepática por alcohol, otras cirrosis no especificadas, diabetes, tirotoxicosis y pancreatitis crónica, infección por virus de hepatitis C y el tabaquismo (anexo 6.3, cuadro 1)

Los factores de riesgo más importante para CC son: Colangitis esclerosante primaria, coledocolitiasis crónica, quiste de colédoco y enfermedad inflamatoria intestinal.

La edad > 60 años y el género masculino influyen en el desarrollo de CC. La obesidad ha sido implicada como factor de riesgo.

Los únicos factores que influyen en el desarrollo de colangiocarcinoma intrahepático son obesidad, la enfermedad hepática no alcohólica, infección por virus de hepatitis C y el tabaquismo.

En la fase temprana de la enfermedad no se encuentran datos clínicos, en estadios avanzados más del 90% de los pacientes con CC tienen como dato inicial la ictericia.

Otras manifestaciones clínicas incluyen prurito, dolor abdominal, fatiga, anorexia y pérdida de peso, y con frecuencia desarrollan colangitis posterior a la manipulación de la vía biliar.

Los datos clínicos más frecuentes de tumores de localización perihiliar o extrahepática son los de obstrucción biliar: ictericia, acolia, coluria y prurito.

El dolor, fatiga, malestar general y pérdida de peso se presentan en fase avanzada de la enfermedad.

La exploración física habitualmente no aporta más datos aparte de la ictericia.

Ante un paciente ictericia, prurito, pérdida de peso y colangitis se debe de sospechar Cáncer de vías biliares en etapa avanzada.

Existen varias pruebas diagnósticas auxiliares para el diagnóstico de Cáncer de vías biliares, siendo en orden descendente las principales:

Ultrasonido Abdominal y de Hígado y vías biliares
Pruebas de Funcionamiento Hepático
Marcadores Tumorales.

Las pruebas de funcionamiento hepático suelen presentar un patrón colestásico, con bilirrubina total (BT) frecuentemente mayor a 10mg./dL., elevación de fosfatasa alcalina (FA) y g-glutamil transpeptidasa (GGT).

La sensibilidad y especificidad del ultrasonido depende de la localización del tumor, la calidad del equipo y de la experiencia del investigador

La sensibilidad del ultrasonido en la detección de masas ductales o engrosamiento mural de los colangiocarcinoma hiliar y extrahepático es arriba de 87%. La especificidad no está demostrada.

Cuando los conductos de la vía biliar (intrahepática) están dilatados y hay sospecha de obstrucción el US es el estudio de primera línea.

El US no se considera un estudio útil para definir la extensión del tumor cuando son tumores perihiliares pequeños, periampulares y extrahepáticos.

El ultrasonido doppler tiene sensibilidad del 87% para identificar masas perihiliares, así como para determinar el compromiso de las vías biliares y de la vena porta.

El ultrasonido Doppler es útil para diagnosticar invasión a la arteria hepática o vena porta.

El ultrasonido endoscópico con aspiración con aguja fina tiene una sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la estenosis de 25-91% y 89-100% respectivamente.

La obstrucción biliar se demuestra con la elevación de la BT, FA y GGT.

La biopsia por aspiración de aguja fina por ultrasonido endoscópico ofrece una sensibilidad variable en el diagnóstico de CC.

Es recomendable indicar la resonancia magnética con gadolinium y la colangioresonancia si se cuenta con el recurso institucional, pues se cuenta sólo en algunos centros Especializados

La sensibilidad para el diagnóstico de malignidad para la colangioresonancia (90%), TAC (90%), EUS (80%) Y CPRE (90%) con una especificidad de 65%, 55%, 80% y 70% respectivamente (anexo 6.3, cuadro 2)

La sensibilidad para el diagnóstico de colangiocarcinoma por colangioresonancia, TAC, EUS Y CPRE es muy similar y la especificidad es mayor en el EUS.

La tomografía por emisión de positrones (PET) debe considerase en el estudio del Cáncer de Vías biliares si se cuenta con el recurso.

La sensibilidad y especificidad del PET se incrementa cuando se agrega el TAC en 93% y 80% para el colangiocarcinoma intrahepático y 55% y 33% para el extrahepático.

El CA19-9 es de gran ayuda en el diagnóstico de colangiocarcinoma cuando se combina con US, TAC y/o RM mejorando su sensibilidad diagnóstica.

La sensibilidad del cepillado biliar como única variante en el diagnóstico de colangiocarcinoma es baja (30-60%).

Dos técnicas avanzadas se han incorporado dentro de la evaluación citológica del cepillado de la vía biliar en el diagnóstico de colangiocarcinoma: el análisis por imagen digital (DIA) y la hibridación fluorescente in situ (FISH).

La DIA es una técnica que cuantifica el DNA nuclear y el FISH identifica la ampliación cromosomal.

El Fish tiene una sensibilidad de 35% y una especificidad de 91% en el diagnóstico de Colangiocarcinoma.

Es posible aumentar la sensibilidad del cepillado biliar cuando se aplica la técnica de DIA y FISH.

TRATAMIENTO QUIRUGICO

PREVENCION BACTERIANA. La etiopatogenia de la traslocación bacteriana en pacientes con ictericia obstructiva es multifactorial. Incluye aumento de la permeabilildad intestinal, alteración del aclaramiento de endotoxinas por las células de Kupfer y alteración de la inmunidad sistémica. La terapia simbiótica (lactobacilos y bifidobacterias) han demostrado un incremento en la respuesta inmune, atenuación de reacción inflamatoria post-operatoria sistémica, mejoría del microambiente bacterial intestinal y reducción del rango de complicaciones infecciosas post operatorias.

PREVENCION MALNUTRICION. El objetivo primordial de la nutrición perioperatoria son las de reducir la respuesta catabólica, mejorar la síntesis de proteínas, acelerar la regeneración hepática, disminuir el daño del hígado residual y reducir la morbilidad postoperatoria. El apoyo nutricional con aminoácidos de cadena corta se observó una reducción del rango de morbilidad post operatoria (34 al 55%) particularmente complicaciones sépticas (17 al 37%) y mejoría de la función hepática postoperatoria. Inmunonutrición (arginina, ácidos omega 3) se ha asociado a disminución de complicaciones postoperatorias ( al 21%).

PREVENCION DE ALTERACIONES HEMOSTASICAS. La deficiencia de vitamina k debido a la mala absorción intestinal y la alteración en la producción de los factores de coagulación en pacientes con ictericia obstructiva.

PREVENCION DE FALLA RENAL. Las causas son multifactoriales, incluyendo la depleción de agua extracelular, disfunción miocárdica, incremento plasmático del péptidos natriurético atrial, e incremento de hormonas que retienen agua y sodio (aldosterona, renina, vasopresina, endotelina ET-1, prostaglandina PGE2) y excreción urinaria de sodio, indicando que la insuficiencia renal está influenciada por el grado de obstrucción biliar y lo previamente mencionado. La administración de expansores de volumen extracelular mejoraba el aclaramiento de creatinina antes de cualquier procedimiento.

PREVENCION DE LA FALLA HEPATICA. Existen 2 principales factores que afectan la ocurrencia de la falla hepática post operatoria son los futuros volúmenes residuales hepático y la calidad del parénquima hepático. La embolización de la vena porta es un procedimiento clave en el manejo preoperatorio de pacientes con colangiocarcinoma hiliar, que permite la resección hepática extendida y la resección marginal con un intento curativo. Este procedimiento se indica cuando el futuro remanente hepático residual es < de 40%. La resección hepática deberá no realizarse antes de las 3 semanas posterior a la embolización.

La detección y tratamiento oportuno de la traslocación bacteriana, estado nutricional, alteraciones hemostáticas, función renal y hepática disminuyen las complicaciones trans y postoperatorias.

El paciente con colangiosarcoma a candidato a tratamiento médico quirúrgico debe de contar con carta de consentimiento informado en donde se incluya los riesgos y efectos colaterales inherentes de estos procedimientos

Tratamiento quirurgico del colangiocarcinoma extrahepatico

Desde el punto de vista clínico y práctico se dividen en resecables (localizados) e irresecables.

Los tumores resecables son aquellos que pueden ser extirpados completamente por el cirujano, desafortunadamente representan la minoría de estos pacientes.

El tipo y magnitud de la cirugía depende de la localización del tumor y el grado de extensión (clasificación TNM) (anexo 6.3, cuadro 3).

La obstrucción biliar es la principal causa de morbi-mortalidad en pacientes con CC. El objetivo de la descompresión biliar son aliviar la ictericia, dolor, prurito y prevenir la colangitis y la falla hepática colestásica.

En pacientes con ictericia, el drenaje percutáneo con catéter transhepático o colocación endoscópica de una prótesis para aliviar la obstrucción biliar debería tomarse en cuenta antes de la operación, especialmente si la ictericia es grave.

Los factores predictores de sobrevida a 5 años son margen negativo, estado ganglionar y diferenciación tumoral.

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para los colangiocarcinoma extrahepáticos en ausencia de colangitis esclerosante primaria.

Los mejores resultados de sobrevida a 5 años son resección quirúrgica completa (R0), CC extrahepática de localización distal y en ausencia de colangitis esclerosante primaria.

Los procedimientos quirúrgicos en enfermedad resecable son para :

Tercio proximal: resección hiliar + linfadenectomía + resección hepática en bloque.
Tercio medio: Escisión del conducto biliar mayor con linfadenectomía
Tercio distal: pancreatoduodenectomía con linfadenectomía

Es importante evaluar el estado de los ganglios linfáticos regionales durante la cirugía, ya que la complicación ganglionar comprobada podría impedir una resección potencialmente curativa.

CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD

A) Factores relacionados al paciente: cirrosis hepática.

B) Factores relacionados a la localización del tumor: Extensión bilateral a ramas intrahepáticas, invasión u oclusión a la vena porta proximal a la bifurcación, atrofia de un lóbulo hepático con invasión controlateral de la vena porta, atrofia de un lóbulo hepático con extensión tumoral bilateral a las ramas hepáticas, extensión uni ó bilateral de las ramas intrahepáticas con invasión controlateral de la vena porta.

C) Enfermedad metastásica: Evidencia histológica de metástasis ganglionar (N2), pulmonar, hepática o peritoneal.

Los criterios de irresecabilidad deben ser evaluados estrictamente ya que impactan en la sobrevida.

Tratamiento quirugico del colangiosarcoma hiliar (tumor de klatskin)

El colangiocarcinoma hiliar (tumor de Klatskin) es una neoplasia infrecuente que se origina en la confluencia biliar o en los conductos hepáticos derecho o izquierdo. El manejo quirúrgico del colangiocarcinoma hiliar ha evolucionado debido a los adelantos en las imágenes preoperatorias y a una apreciación mejorada de las características del crecimiento del tumor.

El reconocimiento de que la resección hepática es necesaria para manejar tanto la invasión hepática directa como la extensión longitudinal intraductal que caracteriza típicamente al colangiocarcinoma hiliar

La cirugía de elección es la resección biliar con margen distal libre + trisegmentectomía derecha (resección de los segmentos IV al VIII incluyendo el segmento I y resección de vena porta)

En general la magnitud de la resección depende del tipo según la clasificación de Bismuth-Corlette:

Los tipos I y II requieren resección de toda la vía biliar extrahepática, colecistectomía, linfadenectomía y anastomosis hepático-yeyunal en Y de Roux.
Los tipo III todo lo anterior más lobectomía hepática derecha o izquierda
Los tipo IV resección de la vía biliar, vesícula biliar, linfadenectomía más lobectomía hepática extendida.

Las 2 recomendaciones más importante para la planeación quirúrgica son: la resección hepática y la clasificación de Bismuth

La hepatectomía mayor con disección nodal sistémica está asociada con una buena sobrevida en paciente con involucro del hilio hepático, incluyendo enfermedad avanzada.

La hemihepatectomía con o sin pancreatoduodenectomía + resección del conducto biliar y la linfadectomía regional ha sido reconocida como el tratamiento curativo estándar para el colangiocarcinoma hiliar.

La pancreatoduodenectomía es el tratamiento de elección para cáncer del conducto biliar medio o distal

El realizar hepatectomía en el CC hiliar disminuye la recurrencia.

CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD

D) Factores relacionados al paciente: cirrosis hepática.

E) Factores relacionados a la localización del tumor:

Extensión bilateral a ramas intrahepáticas, invasión u oclusión a la vena porta proximal a la bifurcación, atrofia de un lóbulo hepático con invasión controlateral de la vena porta, atrofia de un lóbulo hepático con extensión tumoral bilateral a las ramas hepáticas, extensión uni ó bilateral de las ramas intrahepáticas con invasión controlateral de la vena porta.

F) Enfermedad metastásica: Evidencia histológica de metástasis ganglionar (N2), pulmonar, hepática o peritoneal.

Los criterios de irresecabilidad deben ser evaluados estrictamente ya que impactan en la sobrevida

Tratamiento quirurgico del colangiosarcoma intrahepatico

Los colangiocarcinomas intrahepáticos se agrupan de acuerdo a su crecimiento en: el tipo formación de masa, el tipo periductal infiltrante y el tipo de crecimiento intraductal.

En colangiocarcinoma intrahepático solitario la resección hepática con márgenes libres puede ser curativo. Una hepatectomía parcial incluye parénquima hepático y conductos biliares afectados.

La evaluación de la resecabilidad debe incluir la evaluación de:

a) Invasión del tracto biliar

b) metástasis linfática

c) invasión vascular

d) Metástasis intrahepática y

e) Reserva funcional hepática

La edad avanzada, los niveles de ca 19-9 > 100U/ml, colecistectomía previa, tumor residual y /o mayor de 2cm, el grado tumoral e invasión perinerual influyen directamente en la recurrencia.

Se recomienda la embolización de la vena porta en hepatectomía mayores con un residual de < 40% , por lo menos 3 semanas antes del procedimiento.

CRITERIOS DE IRRESECABILIDAD

G) Factores relacionados al paciente: cirrosis Hepática.

H) Factores relacionados a la localización del tumor:

I) Enfermedad metastásica: Evidencia histológica de metástasis ganglionar (N2), pulmonar, hepática o peritoneal.

Los criterios de irresecabilidad deben ser evaluados estrictamente ya que impactan en la sobrevida

TRANSPLANTE HEPÁTICO. Basado en la experiencia de los sitios de transplante, esta opción terapéutica para los CC extrahepáticos se encuentra descartada, y solo en casos muy seleccionados con terapia neoadyuvante: braquiterapia e infusión endovenosa

Los criterios para trasplante hepático en los casos de colangiocarcinoma son:

CRITERIOS DE DIAGNOSTICO:

- biopsia positiva (transluminal)

- citología convencional positiva de cepillado citológico

- Estenosis mas polisomia FISH

- Masa tumoral al corte radiológico

- Estenosis maligna aparente y Ca 1- > 100 UI/ml en ausencia de colangitis.

CRITERIOS DE EXCLUSION

- Radioterapia o quimioterapia previa.

- Infección no controlada.

- Metástasis intrahepática

- Metástasis linfática distal o extrahepatica

- Otra malignidad previa a los 5 años del diagnóstico de CC

- Edad de <18 o > 65 años

- Co-morbilidades de redoc o radioterapia del trasplante hepático

- Masa hiliar en TAC transversal con diámetro radial de >3 cm.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

En enfermedad no resecable o metastásica esquemas basados en fluoropirimidinas y gemcitabine combinados con platino han demostrado incrementar la sobrevida con buena tolerancia.

Los 2 regímenes de quimioterapia con base en gemcitabine y 5 fluoracilo pueden ser utilizados en pacientes con buen estado general.

La terapia blanco molecular sola o en combinación con gemcitabine o 5-FU aún se encuentran corriendo algunos estudios con resultados que pueden ser prometedores, sin embargo aún sin una evidencia contundente como para que pueda ser emitida una recomendación.

La radioterapia en combinación con quimioterapia (quimioradiación) mejora el control local por lo que se recomienda únicamente en pacientes con colangiocarcinoma intra y extrahepático no resecable o metastásico o en aquellos casos con residual microscópico.

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

PALIACION. La mitad de los pacientes son considerados únicamente para tratamientos paliativos debido a lo avanzado de su enfermedad al momento del diagnóstico o la presencia de co morbilidades significativas. El objetivo principal de la intervención paliativa es mejorar la calidad de vida para los síntomas relevantes y prologar la sobrevida para prevenir la falla hepática colestásica.

Los pacientes que presenten afección dolorosa, psicológica secundarios a tratamiento oncológico o secundario a el proceso patológico mismo deben ser atendidos en forma integral para mejorar su calidad e vida( Ver GPC Cuidados Paliativo.

DRENAJE BILIAR. La obstrucción biliar es la principal causa de morbi-mortalidad en pacientes con CC. El objetivo de la descompresión biliar son aliviar la ictericia,dolor, prurito y prevenir la colangitis y la falla hepática colestásica.

ABORDAJE ENDOSCOPICO y RADIOLOGICO.

El drenaje biliar percutáneo o endoscópico con prótesis metálicas auto-expandibles es ampliamente utilizada en estadios de CC hiliares avanzados (Bismuth III y IV). La sobrevida

en los casos de CC de fase temprana con estas técnicas no han demostrado diferencias significativas

La recomendación de colocar una u otra dependerá del estado de salud general del paciente, expectativa de vida, calidad de vida y experiencia del sitio. Una vez que se ha decretado la irresecabilidad del caso y con una expectativa de vida > 6 meses, una prótesis plástica puede ser reemplazada por una metálica, eliminando la necesidad de procedimientos repetidos.

En pacientes con enfermedad no resecable no pueden ser curados, pero se justifica el alivio de la obstrucción de las vías biliares cuando síntomas como el prurito y la disfunción hepática sobrepasan otros síntomas del cáncer. La paliación puede lograrse mediante anastomosis de las vías biliares al intestino o mediante la colocación de férulas de las vías biliares por técnicas operatorias, endoscópicas o percutáneas

El paciente candidato a envío a tercer nivel deberá contar con :

Diagnóstico de certeza establecido por estudio histopatológico
Biometría hemática completa, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático completas, examen general de orina y depuración de creatinina en orina de 24 horas
Valoración preoperatoria (anestésica y de medicina interna)
Radiografía de tórax y abdomen
Ultrasonido abdominal
Tomografía axial computada de abdomen
CPRE RMI (en caso de contar con el recurso)
Marcadores tumorales CA19-9 y ACE

Se deberán enviar las laminillas y el bloque deparafina para su revisión por el servicio de patología en tercer nivel y todos los estudios de imagen realizados previamente.

Se deberán enviar las laminillas y el bloque de parafina para su revisión por el servicio de patología en tercer nivel y todos los estudios de imagen realizados previamente.

El seguimiento de los pacientes consiste en la búsqueda de síntomas, exploración física, estudios de laboratorio y gabinete deben solicitarse por lo menos cada 6 meses durante primer año después del tratamiento.