AMENORREA Y TRASTORNOS DEL LA DIFERENCIACION SEXUAL

 

En la embriogénesis, la ausencia del cromosoma Y permite el desarrollo mülleriano y, por tanto, la formación de genitales internos femeninos (por eso, un cariotipo 45X0 se desarrollará hacia femenino). La ausencia de andrógenos a su vez posibilita el desarrollo de los genitales externos femeninos. Por eso, un cariotipo XX, pero con exceso de andrógenos, se desarrolla hacia masculino. La presencia de andrógenos en la pubertad desarrolla el vello axilar y el pubiano. La causa global más frecuente de amenorrea es la amenorrea fisiológica del embarazo.

Se define como la ausencia de menstruación cuando la mujer ha cumplido los 16 años sin desarrollo de caracteres sexuales secundarios, o a los 18 si ya tiene desarrollados los caracteres sexuales secundarios.

La causa más frecuente de amenorrea primaria es la disgenesia gonadal (y entre ellas, el síndrome de Turner); le siguen las alteraciones mullerianas e himenales, y en tercer lugar el síndrome de Morris

Disgenesia gonadal: no se observan elementos germinales en las gónadas, siendo los ovarios dos cintillas fibrosas. Por ejemplo: síndrome de Turner, síndrome de Swyer, disgenesia gonadal mixta.

Síndrome de Rokitansky: alteración en la permeabilización de los conductos de Müller.

Himen imperforado: se produce acúmulo menstrual que puede producir dolor. El tratamiento es quirúrgico mediante apertura del himen.

 

Pseudohermafroditismo masculino (síndrome de Morris) y femenino

• Hipogonadismo hipogonadotropo.

• Lesiones hipotalamohipofisarias: tumores, traumatismos.

• Pubertad retrasada.

• Síndrome de Kallman: trastorno autosómico dominante que se debe a la ausencia de migración de las neuronas productoras de GnRH del hipotálamo y de los axones del bulbo olfatorio por lo que cursa con anosmia e infantilismo.

Las gonadotropinas están disminuidas.

• Amenorrea psíquica: anorexia nerviosa, estrés, ejercicio, desnutrición.

Falta de menstruación durante al menos 6 meses en una mujer que previamente había tenido la regla. La causa más frecuente de amenorrea secundaria es la gestación.

 

Otras causas son:

• De origen uterino: síndrome de Asherman (sinequias entre las hojas endometriales, normalmente causadas por legrados de repetición).

• Insuficiencia ovárica, fallo ovárico precoz o menopausia precoz.

• Tumores ováricos.

• Hiperprolactinemia: de causa orgánica (prolactinomas), o no tumoral.

• Fármacos (después de la supresión de anticonceptivos hormonales).

• De origen suprarrenal (síndrome de Cushing) o tiroideo (hipo o hipertiroidismo).

• Amenorrea psíquica (anorexia nerviosa, ansiedad, depresión).

• Anovulación: sobre todo producida por el síndrome de ovario poliquístico. Es la causa más frecuente de amenorrea secundaria tras la gestación.

El testículo fetal secreta la sustancia inhibidora de las estructuras müllerianas, que suprime el desarrollo de éstas (trompas de Falopio, útero y parte superior de vagina), y testosterona, que estimula el desarrollo de estructuras wolffianas (epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales).

 

La dihidrotestosterona (DHT), formada a nivel intracelular a partir de la testosterona mediante la 5-α-reductasa, induce la formación de uretra masculina, pene y escroto. En ausencia de testosterona, el aparato genital se desarrolla hacia genitales femeninos.

El sexo fenotípico está casi completado al final del primer trimestre; al final del embarazo se forman los folículos ováricos y descienden los testículos.

Síndrome de Klinefelter

Es la anomalía más frecuente de la diferenciación sexual. Afecta a varones. Se caracteriza por un cariotipo 47XXY  o en mosaico 46XY/47XXY.

• Clínica: hábito eunucoide (talla alta, segmento pubis-suelo mayor que pubis-vértex), testes pequeños y duros (hialinizados y con azospermia), ginecomastia. Asocian alteraciones tiroideas y diabetes mellitus, y presentan mayor riesgo de cáncer de mama.

• Diagnóstico: testosterona disminuida, y gonadotropinas elevadas (hipogonadismo hipergonadotropo).

Confirmación: cariotipo.

• Tratamiento: testosterona. Cirugía si ginecomastia.

 

Síndrome de Turner

Es la causa más frecuente de amenorrea primaria. Afecta a mujeres. El cariotipo es 45XO o mosaicos (46XX/45XO). El síndrome de Noonan consta de las mismas alteraciones fenotípicas con gónadas y cariotipo normales.

• Clínica: amenorrea primaria, ausencia de desarrollo pubertad (genitales externos normales pero infantiles, falta de desarrollo mamario), trompas y útero presentes pero hipoplásicos y sustitución de los ovarios por estrías gonadales o cintillas fibrosas bilaterales (estructuras indiferenciadas).

Otras manifestaciones incluyen talla corta, linfedema en manos y pies, cuello alado (pterigium colli), implantación baja del cabello, cubitus valgus, acortamiento del 4.º metacarpiano. Asocian coartación de aorta, malformaciones renales, diabetes mellitus e hipotiroidismo.

• Diagnóstico: estradiol bajo, FSH y LH elevadas.

Confirmación: cariotipo.

• Tratamiento: estrógenos sustitutivos en la edad puberal y luego asociados a progestágenos. Se puede utilizar GH para mejorar la talla final.

 

Hermafroditismo verdadero

Caracterizado por la presencia, en un mismo individuo, de testículo y ovario, o de ovotestes. Cariotipo variable. Genitales ambiguos variable.

Tratamiento: extirpación de gónadas y estructuras opuestas al fenotipo elegido.

Alteraciones del sexo gonadal o disgenesias gonadales.

 

En esta alteración no se observan elementos germinales en las gónadas, siendo los ovarios dos cintillas fibrosas. Los genitales externos son femeninos pero infantiles. Los niveles de gonadotropinas son elevados porque no se produce el feedback negativo de los estrógenos, que son bajos. 

Existen varios cuadros: el síndrome de Turner, la disgenesia gonadal pura y la disgenesia gonadal mixta.

 

Disgenesia gonadal pura o síndrome de Swyer

El cariotipo característico es 46XY (aunque también se ha descrito en 46XX). Existe cromosoma Y pero no se expresa, por lo que en ausencia de producción de testosterona tiene lugar el desarrollo femenino, funcionando como un 45X0 pero sin malformaciones ni talla baja.

 

• Clínica: el fenotipo es femenino con genitales externos femeninos e infantiles y útero y trompas hipoplásicas. Los ovarios se han sustituido por estrías gonadales o cintillas fibrosas bilaterales. Se asocian a cánceres de ovario siendo el más frecuente (20%) el gonadoblastoma. Escasas anomalías somáticas.

 

• Tratamiento: extirpación de estrías si 46XY (predisposición a los tumores gonadales). Sustitución hormonal como en el síndrome de Turner.

 

Disgenesia gonadal mixta

El cariotipo más común es 45X0-46XY. Poseen fenotipo femenino con gónada rudimentaria a un lado y testículo al otro.

En ocasiones los genitales están parcialmente masculinizados. Presentan también talla baja.

Pseudohermafroditismo femenino (PHF)

Virilización de un feto XX en grado variable.

 

Entre sus causas se encuentran:

• Hiperplasia suprarrenal congénita (síndrome adreno-genital): cariotipo femenino normal, pero asocia deficiencia de 21-hidroxilasa (causa más frecuente de PHF y de genitales externos ambiguos al nacimiento, puede comprometer la vida del RN por déficit de aldosterona y cortisol), 11-beta-hidroxilasa, 17-hidroxilasa (cursan con HTA) (MIR) o 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (que produce virilización en la mujer y ausencia de virilización en el hombre).

 

• Síndrome de Mayer-Rokitansky: segunda causa de amenorrea primaria, después del síndrome de Turner. Hay una ausencia de desarrollo de estructuras müllerianas, con alteración en la permeabilización de los conductos de Müller.

 

El cariotipo es femenino normal (46XX). El fenotipo es femenino y normal. Se caracteriza por una agenesia parcial o total de la vagina, con útero rudimentario y ovarios normales. Asocia malformaciones renales o urinarias.  

Tumores virilizantes de ovario o de suprarrenal maternos.

• Administración a la gestante de andrógenos o gestágenos androgénicos.

Pseudohermafroditismo masculino (PHM)

Feminización de un feto XY en grado variable.

 

Entre sus causas se encuentran:

• Hiperplasia suprarrenal congénita: deficiencias de

20-22-desmolasa, 3-betahidroxiesteroidedeshidrogenasa y 17-alfa-hidroxilasa.

• Defectos enzimáticos de la síntesis de testosterona: 17,20-desmolasa y 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

• Deficiencia de 5-α-reductasa: presencia de testosterona que no se metaboliza a DHT.

Desarrollo de estructuras wolffianas, por la testosterona fetal, con ausencia de las müllerianas. Hábito corporal femenino.

 

• Síndrome de Morris o resistencia androgénica completa o síndrome de feminización testicular: causa más frecuente de PHM. Los pacientes presentan resistencia a la acción de la testosterona, por alteración en la proteína receptora citoplásmica de la dehidrotestosterona, lo que hace que no actúen los andrógenos y tengan un fenotipo femenino. El cariotipo es masculino (46XY) pero hay ausencia de genitales internos masculinos o femeninos, salvo los testículos, que no descienden (se pueden encontrar en el abdomen o en cualquier punto del trayecto de descenso:

“hernia inguinal”) y deben extirparse por el riesgo de degeneración a disgerminoma.

Desarrollo puberal femenino normal, pero amenorrea primaria (es la tercera causa de amenorrea primaria); la vagina es corta terminando en fondo de saco y falta de vello axilar y pubiano.

 

• Síndrome de Reifenstein o resistencia androgénica incompleta: se produce por una mutación en el receptor de andrógenos. Presentan desarrollo incompleto de genitales externos con mama femenina, pero su comportamiento es masculino.

 

• Síndrome de Swyer o disgenesia testicular pura: gónadas indiferenciadas que no segregan testosterona, con fenotipo femenino, ausencia de desarrollo mamario y amenorrea primaria en la pubertad.