INTOXICACIONES AGUDAS POR OPIACEOS Y BEZODIACEPINAS

 

Las muertes por intoxicación no intencionada se han incrementado dramáticamente en la última década, a causa de sobredosis de medicamentos prescritos con receta. A pesar de esta tendencia, existe limitación en el entendimiento del comportamiento de las intoxicaciones accidentales e intencionales asociadas a medicamentos recetados.

 

En la actualidad el impacto del abuso de la prescripción de fármacos para el control del dolor agudo o en padecimientos crónicos, los opiáceos se encuentran como fármacos de segunda linea, ya sean solos o combinados, por lo que ha incrementado su uso por la comunidad hospitalaria y por la población en general. Por lo anterior, es de esperarse que se incrementen las intoxicaciones por este tipo de fármacos, ya sea por una ingesta accidental, error terapéutico o de manera intencional.

 

El tratamiento de dolor crónico no oncológico, más frecuentemente los opiáceos y las benzodiacepinas, ha generado el uso de sustancias controladas, el abuso y el uso no médico de medicamentos que deben ser prescritos con receta.

La intoxicación aguda por opiáceos se origina por sobredosis de los fármacos que se utilizan para el tratamiento del dolor, la tos y la diarrea. Tales fármacos pueden ser derivados del opio u opiáceos sintéticos. La intoxicación también se produce con dosis terapéuticas de estos fármacos, que tienen interacción farmacológica con otro tipo de medicamentos y potencializan los efectos tóxicos.

 

Las benzodiacepinas son fármacos hipnótico-sedantes y tienen múltiples aplicaciones (en el tratamiento para el insomnio, neurológico, psiquiátrico, trastornos musculares y como medicación preanestésica). Pueden ocurrir efectos tóxicos: en sobredosis, en dosis terapéuticas se potencializan los efectos de intoxicación en interacción farmacológica con otros medicamentos, y también debido a atributos del paciente, como la edad, sexo, y estado de nutrición.

En el Cuadro 1 se describen los receptores opioides endógenos más importantes, así como su mecanismo de acción y efectos.

 

Los opiáceos actúan sobre los mismos receptores del sistema nervioso central (SNC), en las ligas de los opioides endógenos que son péptidos: endorfinas, dinorfinas, encefalinas y orfanina. 

El sistema de los receptores opioides "mu" no es estático, por lo que puede responder al efecto de los fármacos con un aumento de la tolerancia o de la sensibilidad de cada persona.

 

Existe evidencia de la carencia de la eficacia de los fármacos opiáceos, en virtud de que no existen suficientes estudios controlados aleatorizados. Sin embargo, el cambio de opiáceos puede ser de utilidad en algunos pacientes. 

En la mayoría de los pacientes con bajas dosis de opiáceos no se logra el control del dolor; así, lo más apropiado es el aumento de la dosis, no el cambio de este tipo de fármacos.

 

Es importante señalar que el efecto adverso, o efecto secundario, no es sinónimo de intoxicación. Existe evidencia de variabilidad en la tolerancia y sensibilidad de los pacientes, por lo que es factible que en ocasiones se confunda una intoxicación con un efecto adverso. 

Un estudio concluyó que el uso de las benzodiacepinas puede ser un factor de riesgo para la demencia en las personas de la tercera edad, por lo que se debe evitar su administración en esta población.

 

En la actualidad, la intoxicación por opiáceos, sedantes y tranquilizantes es una causa creciente de hospitalización. El ingreso hospitalario en forma temprana ha brindado la mejor oportunidad de comprender los factores contextuales, contribuyendo a mejorar el desarrollo de estrategias de prevención específicas.

 

Los opiáceos tienen diferentes propiedades físico químicas, resultantes de su farmacocinética, la cual es diferente para cada opiáceo, tales como la velocidad en el cruce de barreras biológicas por difusión pasiva y procesos activos, como la P glucoproteína, que está sujeta al polimorfismo genético.

 

Existe una gran variedad de opiáceos, la mayoría destinados para el dolor y otros utilizados como antidiarreicos y antitusigenos; se describen en el Cuadro 2.

 

Los hipnótico-sedantes, como las benzodiacepinas, son absorbidos rápidamente por el tracto gastrointestinal. 

Los efectos clínicos se determinan por su habilidad para penetrar la barrera hematoencefálica. Estos fármacos son altamente lipofilicos, lo que facilita su penetración. Los tipos de benzodiacepinas se describen en el Cuadro 3.

Existen factores individuales que incrementan el riesgo de sedación y depresión respiratoria inducida por opioides; sin embargo, la evidencia que lo sustenta es limitada. Cuadro 4.

 

Los factores de riesgo que con mayor frecuencia se asocian a la presencia de sedación y depresión respiratoria se clasifican en dos categorías:

 

a) Trastornos respiratorios del sueño 

• Apnea obstructiva del sueño
• Apnea central del sueño
• Sindrome de resistencia de la vía aérea superior

 b) Complicaciones pulmonares posoperatorias (atelectasias, neumonía y falla respiratoria)

 

Los factores de riesgo para complicaciones pulmonares posoperatorias son: 

1. Características individuales (edad, estado de salud general) 

• Edad: en personas >65 años se asocia a mayor riesgo de eventos adversos inducidos por opioides, incluyendo depresión respiratoria. 
• Estado de salud general: limitación física (riesgo relativo [RR] 1.94), función renal con niveles de nitrógeno ureico >30 mg/dl (RR 2.09), función hepática y estado nutricional con niveles de albúmina <30 g/l (RR 2.16).

 

2. Presencia de comorbilidades: 

• Clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists) IV (RR 4.26)
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica - EPOC- (RR 1.58) 
• Presencia de falla cardiaca más presencia de reemplazo valvular aórtico (RR 4.7), marcapasos (RR 4.4) y EPOC (RR 1.7)

 

3. Tipo de anestesia: 

• Anestesia general (RR 1.9) 
• Duración de la anestesia (por cada hora adicional de anestesia general el RR es de 1.7 veces más, principalmente a partir de los 210 minutos de duración)
• Cirugía de urgencia (RR 2.8)

 

4. Tipo de cirugía 

• Cirugía de tórax (RR 5.9)
• Cirugía vascular periférica (RR 3.4)
• Cirugía de abdomen superior (RR 3.3)
• Neurocirugía (RR 2.9)
• Cirugía de cuello (RR 2.1)

 

Se recomienda evaluación, identificación y documentación de condiciones existentes, comorbilidades y otros factores que pueden poner a los pacientes en riesgo de desarrollar sedación profunda y depresión respiratoria la con administración de opioides.

 

Los profesionales de la salud deben comunicar la información pertinente a los pacientes y sus cuidadores, sobre los riesgos potenciales de la administración de opioides. 

Los profesionales de la salud deben educar a los pacientes acerca de los factores de riesgo individual para el desarrollo de sedación profunda y depresión respiratoria inducida por opioides.

 

Los pacientes que están bajo tratamiento con benzodiacepinas deben recibir información y educación acerca de las dosis, horarios y efectos adversos de su administración.

Cuando los opiáceos son utilizados terapéuticamente en forma apropiada se ha demostrado seguridad y eficacia. Sin embargo, cuando existe sobredosis o hay factores de sensibilidad y tolerancia del paciente, los efectos tóxicos son predecibles y comúnmente se presenta depresión neurológica, depresión respiratoria y miosis.

 

Los efectos tóxicos de los opiáceos se dividen de acuerdo a los aparatos y sistemas afectados: (ver algoritmo 1)

 

a) Cardiovascular: bradicardia, hipotensión ortostática, vasodilatación periférica

b) Dérmica: sudoración, prurito

c) Endocrina: liberación y reducción de la hormona antidiurética, liberación de prolactina, liberación y reducción de la gonadotrofina

d) Gastrointestinal: incremento del tono del esfínter anal, aumento de la presión del tracto biliar, reducción de la secreción del ácido gástrico, reducción de la motilidad intestinal

e) Neurológico: analgesia, efecto antitusigeno, euforia, sedación, depresión neurológica, coma, crisis convulsivas (meperidina y propoxifeno), miosis

 f) Pulmonar: depresión respiratoria

 

En pacientes pediátricos con exposición aguda al dextrometorfán solo en presentaciones combinadas con otro tipo de fármacos, que presenten miosis, depresión respiratoria y depresión neurológica, se deben descartar otras entidades de origen infeccioso.

 

Sin embargo, para descartar que sea una intoxicación por este opiáceo es de suma importancia aplicar la prueba diagnóstico-terapéutica con naloxona, ya que al observar una mejoría notable se establece el diagnóstico y el tratamiento antidotal específico.

 

Existen varios informes de la mejoría significativa de la intoxicación aguda por opiáceos con la administración de naloxona. El uso de la naloxona es útil en pacientes en estado de coma, en especial en aquellos con depresión respiratoria.

 

Cuando el paciente a su arribo al servicio de urgencias presente la tríada clásica: depresión respiratoria, depresión neurológica y miosis se establece un diagnóstico diferencial de opiáceos o benzodiacepinas, de tal manera que se recomienda aplicar una prueba diagnóstico-terapéutica con naloxona. Sin embargo, actualmente ya no se encuentra disponible en el mercado, por lo que otra opción con la misma eficacia es nalmefene, el cual sí está disponible. (ver algoritmo 1)

 

Las benzodiacepinas tienen efectos diferentes; las manifestaciones de toxicidad más importantes en la intoxicación aguda son: somnolencia, debilidad generalizada, hiporreflexia, ataxia, disartria, nistagmus y deterioro del estado de conciencia.

 

En la exploración física, en particular para las benzodiacepinas, se pueden encontrar pistas de exposición basándose en ciertos hallazgos físicos y clínicos.

 

Se ha descrito la hipotermia como un síntoma de efecto tóxico de las benzodiacepinas. Sin embargo, también se ha descrito con mayor frecuencia miosis, depresión neurológica y depresión respiratoria, en casos graves se presentan manifestaciones cardiovasculares: taquicardia, hipertensión hipotensión arterial, agitación psicomotriz, coma y muerte. (ver algoritmo 2)

 

En pacientes expuestos a benzodiacepinas se recomienda la prueba de drogas en orina y, en caso de duda, confirmar con pruebas adicionales por LC MS/MS.

 

Una limitación de los inmunoensayos es que sólo muestran resultados positivos o negativos para benzodiacepinas, ya que se trata de una prueba cualitativa, además de no identificar el tipo específico al que el paciente está expuesto y dar resultados falsos negativos.

TRATAMIENTO INICIAL Y ESPECÍFICO

En la prescripción de opiáceos es recomendable: conocer la dosis terapéutica de cada tipo de estos medicamentos. Cuando el paciente reciba Jtratamiento con estos fármacos, se les debe informar a él y a los familiares los datos de alarma asociados a intoxicación.

 

Si el paciente está recibiendo otro tipo de fármacos que puedan interactuar farmacológicamente con los opiáceos, se deben buscar otras opciones de tratamiento.

 

Todo paciente con intento suicida, abuso intencional, intención maliciosa (niño con abuso o negligencia), debe ser referido a un servicio de urgencias.

 

La primera medida que se debe implementar en todo paciente con intoxicación aguda por opiáceos o benzodiacepinas es el soporte vital básico (protección de la vía aérea, soporte respiratorio y circulatorio). No inducir el vómito, ya que se ha demostrado que conlleva más riesgos que beneficios, como broncoaspiración.

 

No administrar carbón activado a nivel prehospitalario (en casa), ya que se desconoce el estado clínico del paciente con exposición a este tipo de fármacos. 

Los pacientes con sospecha o confirmación de intoxicación aguda por opiáceos con depresión repiratoria deben ser asistidos con ventilación con mascarilla, seguida de la administración de naloxona. o nalmefene, y en caso de que no responda se debe implementar manejo avanzado de la vía aérea.

 

La vida media relativamente corta de la naloxona puede condicionar dificultades al momento de revertir la intoxicación por opioides. 

Diferentes opioides y análogos sintéticos tienen una duración de acción de 2 a 6 horas y sus efectos depresivos pueden recurrir después de la administración de naloxona. Por ejemplo, la vida media de la morfina es de 3 horas; del propoxifeno, 15 horas, y de la metadona, hasta 50 horas. (Cuadro 5).

 

Las dosis de naloxona son: (ver algoritmo 1) Adultos y niños >20 kg: 0.4 a 2 mg IV, repetir cada 2 a 3 minutos hasta lograr una respuesta adecuada (no pasar de 10 mg) 

Niños <20 kg: 0.01 mg/kg, repetir cada 2 a 3 minutos hasta lograr una respuesta satisfactoria

 

Se recomienda implementar monitoreo continuo de los pacientes después de revertir la intoxicación por opioides, ante la necesidad potencial de dosis posteriores de naloxona dependiendo del grado de intoxicación y vida media del opiáceo, en bolo o infusión continua.

 

Se sugiere una dosis de mantenimiento en infusión continua cada 4 h durante 12 a 24 h, de acuerdo al grado de intoxicación. El nalmefene es un antagonista puro de los opiáceos, con mayor duración que la naloxona, con metabolismo hepático y eliminación renal.

 

El inicio de acción posterior a la administración endovenosa es de 2 minutos, y su efecto antagonista persiste por más de 8 horas. En caso de administración intramuscular o subcutánea existe un retardo en la absorción, alcanzando niveles plasmáticos a los 5 a 15 minutos. La vida media es de 8 a 11 horas, comparado con 1 a 1.5 horas de la naloxona.

 

En pacientes con intoxicación por opioides se recomienda de 1 a 2 mg de nalmefene para revertir los efectos narcóticos, con alto margen de seguridad de hasta 24 mg via endovenosa. (ver algoritmo 1)

 

Las reacciones adversas reportadas en el manejo de la intoxicación por opioides son: vómito, diarrea, mareos y temblores. Otros efectos severos de la administración de naloxona son convulsiones y edema pulmonar, especialmente en usuarios habituales de opioides.

 

Las reacciones adversas por nalmefene son similares, incluyendo el edema pulmonar. 

Las benzodiacepinas tienen la capacidad específica de unirse a los receptores en el canal ion cloruro del ácido gama aminobutírico (GABA) y potencializan la inhibición del neurotransmisor del GABA.

 

El mecanismo de acción de la naloxona es bloquear la inhibición de los receptores GABA; sin embargo, su inhibición es débil.

 

La naloxona mostró ser eficaz, con dosis de 0.4 mg (dos ampolletas) a los 30 minutos y 1 hora, en el tratamiento específico de la intoxicación aguda por benzodiacepinas (diazepam, clonazepam, alprazolam y lorazepam). Sin embargo, es recomendable que en futuros ensayos clínicos aletorizados la muestra de pacientes sea de mayor tamaño.

 

Para decidir el tratamiento específico de flumazenil en pacientes intoxicación aguda por con benzodiacepinas, se debe reinterrogar el empleo concomitante con otro tipo de fármacos (antidepresivos triciclicos, uso crónico de benzodiacepinas), existencia de enfermedad adyacente (cardiológica, neurológica y respiratoria) y descartar adicción a drogas de abuso.

 

El estudio demostró que el flumazenil es efectivo y asociado a baja frecuencia de efectos adversos en pacientes con intoxicación grave por benzodiacepinas. Sin embargo, el número de pacientes que recibieron manejo fue bajo, por lo que se recomienda tomar en cuenta los factores de riesgo (ingesta previa de anticonvulsivantes, historia de convulsiones, dependencia a benzodiacepinas u otras) que contraindiquen el uso de flumazenil.

 

De los 83 pacientes, 12 (14.5%) que recibieron tratamiento con flumazenil tenían exposición a fármacos anticonvulsivantes y ninguno desarrolló convulsiones.

 

El flumazenil se ha contraindicado en pacientes con intoxicación aguda por benzodiacepinas, debido al riesgo de convulsiones. Sin embargo, de los 12 pacientes con exposición fármacos a anticonvulsivantes y que fueron tratados con flumazenil, ninguno desarrolló crisis convulsivas.

 

El flumazenil es seguro y eficaz, y al menos en la población pediátrica no existe contraindicación para utilizarlo. 

Las dosis recomendadas de flumazenil son: (ver algoritmo 2) Adultos 

Dosis iniciat 0.1 a 0.3 mg IV durante 30 segundos

 

Infusión continua: 0.3 a 0.5 mg/h (intoxicación pura) y 21 mg/h (intoxicación mixta)

 

Dosis máxima de 2 a 5 mg (en intoxicación pura la dosis máxima requerida es <1 mg, a diferencia de intoxicación mixta, que requiere dosis altas, hasta de 2 mg)

 

En caso de nueva sedación, administrar flumazenil a dosis inicial efectiva o altas dosis, ya sea en bolo endovenoso, infusión continua o ambas

Neonatos y pediátricos 

Dosis inicial: 10 a 20 mcg/kg

 

La re-sedación en población pediátrica se previene administrando la dosis inicial efectiva o una tasa de infusión de 10 a 50 mcg/kg/h ajustado al peso corporal y efectos clínicos

 

Pacientes adolescentes y adultos con intento suicida, que presentan manifestaciones clínicas de toxicidad, como miosis, depresión respiratoria y neurológica orientan a una intoxicación por benzodiacepinas; sin embargo, el interrogatorio a los familiares no siempre es confiable, y ante la probabilidad de que haya congestión de otro tipo de fármacos y el desconocimiento de antecedentes de exposición a drogas de abuso, se les brinda el tratamiento específico con dosis múltiple de carbón activado.

 

La dosis de carbón activado es de 1 g/kg/dosis diluido en 1 g de manitol 20% (1 g = 5 ml), administrado en intervalos de cada 4 horas hasta completar seis dosis (24 horas).

 

Se recomienda dosis múltiples (dos o más dosis) de carbón activado en pacientes con intoxicación aguda por opiáceos y sin antecedente de ingesta. 

Se recomienda como máximo dos dosis de carbón activado en pacientes con intoxicación por opiáceos y antecedente de ingesta crónica, para evitar revertir el efecto de la enfermedad.