INFECCIÓN CRONICA POR HEPATITIS B

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus hepatotropo de DNA, que pertenece a la familia Hepadnaviridae

La historia natural de la hepatitis B crónica es un proceso dinámico, en el que los pacientes pueden fluctuar entre los períodos de inflamación hepática activa y los períodos de enfermedad inactiva. La progresión de la enfermedad está influenciada por diversos factores, dentro de los que destacan el genotipo viral, subgenotipo, mutaciones específicas y las características demográficas, que incrementan el riesgo de desarrollar complicaciones

 

La infección crónica por el VHB constituye un grave problema de salud pública en el ámbito internacional.

Una tercera parte de la población mundial tiene evidencia serológica de infección previa o actual VHB

Actualmente existe evidencia de que el VHB, infecta a alrededor de 4 millones de personas en todo el mundo, incluidos 400 millones de personas que tienen una infección crónica, quienes tienen un riesgo permanente de desarrollar carcinoma hepatocelular, cirrosis, o ambos

En la actualidad no todos los pacientes con infección crónica por VHB son tributarios a tratamiento farmacológico, por lo que es necesario realizar una selección adecuada de los candidatos con base en una toma de decisión individualizada. Los datos recientes sugieren que la terapia antiviral puede reducir el riesgo de descompensación hepática, muerte y reducir el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma, en pacientes con enfermedad hepática activa y fibrosis severa, sin embargo, hasta el momento, no se conoce su eficacia, seguridad y efectividad a largo plazo.

La hepatitis B crónica es una enfermedad crónica necroinflamatoria del hígado causada por la infección persistente por virus de la hepatitis B, el cual es un virus DNA, hepatotropo, perteneciente a la familia hepadnaviridae. La hepatitis B crónica puede subdividirse en HBeAg positivos y HBeAg negativos.

Los criterios diagnósticos para la infección crónica por el VHB incluyen: persistencia de la infección (HBsAg +) superior a 6 meses, nivel de DNA del VHB > 104 copias/ml, niveles de ALT/ AST persistentemente o intermitentemente elevados y evidencia de hepatitis crónica con moderada o severa necroinflamación en la biopsia hepática.

La prevalencia del HBsAg se clasifica como baja si es <2%, intermedia cuando se ubica entre el 2 y 7% y, alta cuando es > 8%

 

México se encuentra dentro de los países de baja seroprevalencia de infección por el virus  de hepatitis B

El VHB se transmite vía perinatal, percutánea y por contacto sexual, así como por contacto estrecho persona-persona, presumiblemente cuando existen heridas en la piel, particularmente en niños y en áreas endémicas

La transmisión vertical ocurre en 90% de los embarazos de las madres con HBeAg positivo y en cerca del 10% de las que tienen positivo el HBsAg. Mas del 90% de los recién nacidos infectados llegan a ser portadores crónicos

 

Los recién nacidos de madres infectadas por el VHB deben recibir inmunoglobulina específica y vacuna contra el virus de la hepatitis B, de forma inmediata al nacimiento

 

La administración concurrente de inmunoglobulina y la vacuna contra el VHB ha demostrado una eficacia del 95% en la prevención de la transmisión perinatal del

VHB. La eficacia es menor si la madre portadora con niveles altos de DNA del VHB (> 8 log10IU / mL)

 

La vacunación debe ofrecerse en principio a personas no vacunadas en riesgo de infección y a los grupos de alto riesgo

 

A pesar de que en México existe baja endemicidad para el VHB, las personas infectadas pueden continuar transmitiendo la infección por VHB. Esto genera la necesidad de emplear estrategias específicas que lo limiten, tales como: regulaciones de bancos de sangre, programas de vacunación, cumplimiento de normas y procedimientos sanitarios, métodos de esterilización en los hospitales y clínicas, incluidos los dentistas

 

Se recomienda vacunar a todos los adultos que soliciten protección contra el VHB

Si los pacientes inmunocomprometidos no responden a las tres dosis dobles iniciales, se recomienda repetir la vacunación, una vez que se tenga un conteo de CD4/mm3 > 500 y una carga viral indetectable

Los pacientes inmunocomprometidos necesitan ser vigilados y proporcionar dosis adicionales, cuando los niveles anti-HBs se encuentren por debajo de 100 UI./I

Los grupos de alto riesgo de infección para VHB, incluyen:  

• Personas que nacieron en áreas endémicas con alta prevalencia del VHB
• Pareja o contacto sexual de personas HBsAg-positivos
• Personas con múltiples parejas sexuales o antecedente de enfermedades de transmisión sexual
• Hombres que tienen sexo con hombres
• Reclusos de medios penitenciarios
• Drogadictos que utilizan jeringas compartidas,
• Aquellos con elevación crónica de ALT o AST
• Personas infectadas con VHC
• VIH
• Pacientes sometidos a diálisis
• Mujeres embarazadas
• Personas que requieren terapia inmunosupresora

 

Se recomienda realizar prueba de detección para VHB a los grupos de alto riesgo. La prueba debe incluir HBsAg y anti-HBs

 

En pacientes inmuno- comprometidos, la prueba debe incluir HBsAg y anti-HBc. Toda las personas con estado seronegativo deben ser vacunadas

 

Todas las personas con infección crónica por el VHB sin historia de hepatitis A deben recibir dos dosis de de vacuna contra hepatitis A, con una diferencia en su aplicación entre 6 y 18 meses, ante el riesgo de desarrollar hepatitis A aguda fulminante

 

Es fundamental un seguimiento de los pacientes de alto riesgo y evaluar la epidemiología de las infecciones adquiridas por transfusión de hemoderivados en los centros de atención

 

El consumo excesivo de alcohol, carcinógeno como aflatoxina y el tabaquismo, constituyen factores que incrementan el riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma

 

Se debe aconsejar a todos los pacientes co infección crónica por VHB, modificar el estilo de vida, evitar actividades de riesgo, tomar medidas de prevención para limitar la transmisión e informarles sobre la importancia del seguimiento a largo plazo

 

En portadores de hepatitis B, se recomienda la abstinencia o el uso limitado de alcohol

 

Se deben evitar contactos sexuales sin protección con portadores positivos para antígeno de superficie (HBsAg)

 

Los compañeros sexuales de portadores del VHB tienen mayor riesgo de infección y deben ser vacunados si son negativos para marcadores serológicos del VHB

Se recomienda la aplicación de 500 UI de inmunoglobulina contra hepatitis B (HBGI) posterior a un contacto sexual sin protección con un portador del VHB, o bien en caso de exposición con objetos punzocortantes y hemoderivados de portadores de VHB. La aplicación debe ser en las primeras 48 horas y no después de 7 días del contacto

 

Se han identificado nueve genotipos del VHB, denominados de la A a la I

El genotipo desempeña un papel importante en la progresión del VHB y en la respuesta al tratamiento con interferón

 

Los pacientes con genotipo B, en comparación a los pacientes con genotipo C, presentan a edad temprana una mayor tasa de seroconversión del HBeAg, remisión sostenida después de la seroconversión HBeAg, limitada actividad necroinflamatoria hepática y una menor tasa de progresión a cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma

 

Los factores del huésped y del VHB que incrementan el riesgo de desarrollar cirrosis son:

• Edad avanzada (mayor exposición a la infección), niveles elevados DNA del VHB.
• Consumo habitual de alcohol
• coinfección con virus de hepatitis C, D y virus de inmunodeficiencia humana

 

La presencia de HBeAg y niveles elevados de DNA del VHB, son factores de riesgo independiente para el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma

 

El sexo masculino, la historia familiar de cáncer hepático, la edad avanzada, la historia de reversión de anti-HBe a HBeAg, la presencia de cirrosis, el genotipo C del VHB y la coinfección con VHC son factores de riesgo para el desarrollo de hepatocarcinoma.

Los grupos de alto riesgo de infección para VHB, incluyen:

• Personas que nacieron en áreas endémicas con alta prevalencia del VHB.
• Pareja o contacto sexual de personas HBsAg-positivos, personas con múltiples
• Parejas sexuales o antecedente de Enfermedades de transmisión sexual
• Hombres que tienen sexo con hombres.
• Reclusos de medios penitenciarios.
• Drogadictos que utilizan jeringas compartidas.
• Aquellos con elevación crónica de ALT o AST.
• Personas infectadas con VHC.
• VIH.
• Pacientes sometidos a diálisis
• Mujeres embarazadas
• Personas que requieren terapia inmunosupresora

 

La evaluación inicial del paciente con infección crónica por VHB deberá incluir: 

• historia clínica completa
• investigar factores de riesgo para infección
• investigar antecedente de enfermedades de transmisión sexual
• consumo de alcohol
• historia familiar de infección por VHB
• cáncer hepático

 

Es prioritario investigar sistemáticamente otras causas de enfermedad hepática crónica, entre ellas, coinfección (virus de hepatitis C, D y VIH) y comorbilidades (enfermedad hepática alcohólica, autoinmune o metabólica con esteatosis o esteatohepatitis)

 

La exploración física se debe enfocar en la búsqueda de signos y síntomas de enfermedad hepática crónica y cirrosis (eritema palmar, telangiectasias, ginecomastia, atrofia testicular) hipertensión portal (ascitis, circulación abdominal colateral, esplenomegalia) y falla hepática (ictericia, encefalopatía)

 

La evaluación de la severidad de la enfermedad hepática debe incluir marcadores bioquímicos (aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotranferasa (ALT), gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina y albúmina sérica. Se recomienda solicitar biometría hemática completa y estudios de función renal

 

Se debe solicitar ultrasonido abdominal en todos los pacientes con infección crónica por VHB, siendo fundamental investigar signos de cirrosis hepática, hipertensión portal y lesiones hepáticas

En la evaluación del paciente con sospecha o infección crónica por VHB se debe solicitar pruebas de replicación del virus HBeAg, anti- HBeAg y DNA del VHB. También se recomienda solicitar el anticuerpo IgM para la fracción core (anti-HBc)

 

Se recomienda determinar carga viral a todo paciente con infección crónica por VHB. La detección del DNA del VHB constituye un elemento esencial para el diagnóstico, toma de decisión terapéutica, así como para establecer un plan de seguimiento

 

En el seguimiento de la carga viral, se recomienda emplear la prueba de reacción en cadena de polimerasa en tiempo real, debido a su buena sensibilidad, especificidad y exactitud diagnóstica

 

Los criterios para establecer la infección crónica por VHB son:

1) HBsAg + por más de 6meses

 2) carga viral (≥ 20,000 UI/ ml (105 copias/ml), valores más bajos 2,000- 20,000 UI/ml (104 – 105 copias/ml) son observados en HBeAg negativos

3) Niveles de ALT/ AST persistentemente o intermitentemente elevados

4) Biopsia hepática con hepatitis crónica con moderada o severa necroinflamación

 

Los criterios para establecer el estado de portador inactivo HBsAg son:

1) HBsAg + por más de 6 meses

2) HBeAg -, anti HBe +

3) carga viral ≤ 2,000 UI/ml

4) Niveles ALT/AST persistentemente normales

5) La biopsia hepática confirma ausencia de hepatitis significativa

 

Los criterios para establecer hepatitis B resuelta son:

1) Historia previa conocida de hepatitis B aguda o crónica o la presencia de anti HBc ,anti HBs

2) HBsAg negativo

3) DNA VHB indetectable

4) Niveles de ALT normales

 

En pacientes VIH positivo con CD4+ > 200 células, con HBAg + y anti-HBc +, se sugiere solicitar carga viral para VHB en busca de hepatitis B oculta

 

Se recomienda realizar biopsia hepática para determinar el grado de necroinflamación y fibrosis en pacientes con niveles elevados de ALT o DNA de VHB >2000 IU/ml

 

En pacientes con hepatitis B crónica y HBeAg negativo, que tienen niveles bajos de DNA del VHB ( (2,000-20,000 IU/mL) y niveles de ALT mínimamente elevados o en el límite normal se debe considerar biopsia hepática

 

No debe realizarse biopsia hepática en pacientes con evidencia de cirrosis hepática o en aquellos en los que este indicado el tratamiento independientemente del grado de actividad o fibrosis

 

Se debe considerar biopsia en pacientes HBsAge positivo, con:

1.- Carga viral mayor de 105 copias/ml y ALT normales

2.- Opcional si la carga viral es menor de 105 copias/ml y ALT normal

 

Se debe considerar biopsia en pacientes HBsAge negativo, sí:

1.- Carga viral mayor de 104 copias/ml y ALT normales

2.- Opcional si la carga viral es menor de 104 copias/ml y ALT normal

 

Se debe investigar coinfección con otros virus, tales como: anticuerpos del virus de hepatitis C (antiVHC), del virus de hepatitis D (IgM antiVHD), del virus de hepatitis A (IgM, antiVHA), y ELISA para VIH (virus de inmunodeficiencia humana)

 

Se recomienda unificar reportes histológicos de biopsias hepáticas con la clasificación de METAVIR

Se debe considerar tratamiento en aquellos pacientes con niveles de DNA VHB alrededor de 2000 UI/ml (aproximadamente 10,000 copias/ml), niveles de ALT por arriba del límite superior normal y evidencia en la biopsia hepática o mediante marcadores no invasivos (Fibrotest) de actividad necroinflamatoria moderada o severa y/o fibrosis al menos A2 o estadio F2 METAVIR

 

Deben ser considerados para tratamiento, los pacientes con cirrosis hepática compensada y DNA VHB detectable, incluso si las cifras de ALT son normales o la carga viral es menor de 2000 UI/ml (10,000copias)

 

Los pacientes con cirrosis hepática descompensada requieren tratamiento antiviral urgente con análogos nucleótidos. La supresión viral rápida y la prevención eficaz de la resistencia son elementos mandatarios en este grupo

 

No requieren tratamiento los pacientes con elevación leve de ALT (< 2 veces el límite superior normal) y lesiones histológicas leves (< A2F2 del score METAVIR). El seguimiento es obligatorio

 

El objetivo del tratamiento de la hepatitis B crónica, es mejorar la calidad de vida y sobrevida al prevenir la progresión de la enfermedad a cirrosis, cirrosis descompensada, enfermedad hepática en estado terminal, hepatocarcinoma y muerte. Esta meta se logra al suprimir de forma sostenida la replicación del

VHB

 

En pacientes sin cirrosis, se recomienda el inicio de terapia antiviral cuando el nivel de DNA del VHB es al menos de 1.0 x 105 c/ml (2.0 x 104 IU/ml), existe elevación del nivel de ALT (dos veces por arriba del límite superior normal por al menos 3 meses) y hay presencia de hepatitis interfase o fibrosis significativa en la biopsia hepática

 

Ocho agentes han sido aprobados por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de infección crónica por VHB: interferones alfa (2b y 2a), análogos núcleos(t)idos (lamivudina, adefovir, entecavir, tenofovir y telbivudina, emtricitabina), los cuales pueden ser utilizados como monoterapia o en combinación

 

El interferón pegilado debe considerarse como opción terapéutica útil en pacientes sin ninguna contraindicación, debido a la elevada probabilidad de alcanzar respuesta sostenida comparado con los análogos núcleos(t)idos, particularmente en pacientes HBeAg-positivo

 

El interferón puede ser empleado como opción de tratamiento en pacientes con cirrosis compensada, y no en pacientes con cirrosis avanzada, debido a que incrementan el riesgo de sepsis y descompensación

 

Los genotipos A y B del VHB son asociados con una mayor respuesta a interferón alfa en comparación a los genotipos C y D. Es importante considerar que el genotipo por sí solo, no debe determinar el tipo de tratamiento a emplear

 

Se recomienda que la duración del tratamiento con Peg-IFN sea de un año, tanto en pacientes HBeAg-positivo y HBeAg- negativo

 

Los pacientes que no respondieron a tratamiento con interferón (estándar o

pegilado) pueden ser retratados con análogos núcleos(t)idos (AN), particularmente si hay elevación en los niveles de ALT

 

El tratamiento con análogos núcleos(t)idos se debe considerar en pacientes no elegibles, que no toleran o no responden a tratamiento con peg-interferón

 

Una vez que ocurre seroconversión HBe con análogos núcleos(t)idos, el tratamiento se debe prolongar de 6 a 12 meses adicionales (preferentemente)

 

El empleo a largo plazo de análogos núcleos(t)idos es recomendado en aquellos pacientes que no alcanzan respuesta virológica sostenida. También se recomienda en pacientes con cirrosis hepática independientemente del estatus HBeAg o seroconversión HBe

 

En la actualidad lamivudina no se recomienda administrar en monoterapia debido al elevado riesgo de resistencia

 

En caso de resistencia a lamivudina, se recomienda agregar en principio, tenofovir, en caso de no contar con tenofovir, evaluar uso de adefovir

 

Se recomienda que el tratamiento de pacientes con infección crónica por VHB, se conforme mediante la combinación de inmunomoduladores y antivirales, debido una menor eficacia y elevado riesgo de resistencia de la administración de lamivudina en monoterapia

 

Telbivudina debe ser administrado vía oral en dosis de 600 mg/día

 

En caso de resistencia a telbivudina se recomienda agregar tenofovir, en caso de no contar con este último, emplear adefovir. Se desconoce la seguridad a largo plazo de estas combinaciones

 

Adefovir debe ser administrado vía oral en dosis de 10 mg/día, dosis mayores son efectivas pero incrementan el riesgo de nefrotoxicidad

 

El tratamiento debe reducir la carga viral al nivel más bajo posible, idealmente por debajo del límite inferior de detección (10-15 UI / ml), lo que permite garantizar supresión virológica, remisión bioquímica, mejoría histológica y la prevención de complicaciones

 

Pacientes con hepatitis B crónica y HBeAg positivo

El tratamiento antiviral recomendado debe incluir preferentemente peg-interferón

(PegIFN-α), tenofovir o entecavir

 

Los pacientes que tienen elevación de ALT 2 veces por arriba del límite superior normal, hepatitis moderada o severa en la biopsia y nivel de DNA del VHB >20,000 IU/mL, deben ser considerados para recibir tratamiento

 

Los pacientes con ictericia y elevación de ALT deben recibir tratamiento de forma inmediata

Los pacientes con niveles de ALT persistentemente normales o mínimamente elevados (< 2 veces el límite normal) no deben iniciar tratamiento

 

Pacientes con hepatitis B crónica y HBeAg negativo

 

Los pacientes HBeAg negativo con nivel sérico de DNA del VHB >20,000 IU/mL y niveles de ALT elevados > 2 veces el límite normal deben ser considerados para inicio de tratamiento

Se debe iniciar tratamiento si existe evidencia de inflamación moderada/severa o fibrosis significativa en la biopsia hepática

El tratamiento debe iniciar preferentemente con PegIFN-α, tenofovir o entecavir

Otros antivirales recomendados incluyen: interferón estándar, adefovir, telbivudina y lamivudina

 

En pacientes HBeAg-negativo, se desconoce si los análogos nucleos(t)idos pueden ser interrumpidos de forma segura, ya que habitualmente lo requieren por tiempos prolongados o indefinidos

 

Pacientes con resistencia a lamivudina acientes o telbivudina

 

En pacientes con resistencia a lamivudina, se prefiere emplear adefovir en lugar de switch a entecavir, debido a un incremento en el riesgo de resistencia a entecavir en este grupo de pacientes

 

Si adefovir es empleado, la administración de lamivudina o telbivudina debe continuar indefinidamente para reducir el riesgo de exacerbación de la enfermedad durante el período de transición, así como para reducir el riesgo resistencia subsecuente a adefovir

 

En pacientes tratados con telbivudina, se recomienda cambio de antiviral si el nivel de DNA VHB es > 400 copias/ml (80 IU/ml) después de 24 semanas de tratamiento, debido al riesgo de resistencia

 

Si tenofovir es empleado, se recomienda continuar la administración de lamivudina para disminuir el riesgo de resistencia antiviral subsecuente

Entecavir no es una intervención óptima en pacientes con resistencia a lamivudina, debido a un incremento en el riesgo de resistencia a entecavir

 

Pacientes con resistencia a adefovir

En pacientes sin previa exposición a otro AN, lamivudina, telbivudina o entecavir puede ser empleado. Otra alternativa es suspender adefovir y emplear tenofovir mas lamivudina o emtricitabina

 

En pacientes tratados con adefovir, se recomienda cambio a otro antiviral cuando el nivel de DNA VHB es > 1000 copias/ml (200 IU/ml) después de 12 meses de tratamiento y ante el riesgo de resistencia antiviral

 

Pacientes con cirrosis compensada

Se debe considerar inicio de tratamiento en pacientes con elevación de ALT (> 2 veces lo normal) y en pacientes con nivel de ALT normal o mínimamente elevados que tienen niveles séricos de DNA VHB >2,000 IU/mL

 

En este grupo de pacientes, se debe favorecer el uso de AN, debido al riesgo de descompensación asociado con el empleo de interferón. En vista de la necesidad de tratamiento a largo plazo, puede preferirse el empleo de tenofovir o entecavir

 

Pacientes con cirrosis descompensada

Se debe considerar inicio de terapia antiviral, en pacientes con cirrosis descompensada que tienen nivel sérico de DNA VHB de 1000 copias/ml (200 IU/ml) o mayor, independientemente del nivel de ALT y del status HBeAg

 

Lamivudina o telbivudina pueden ser el tratamiento inicial en combinación con

adefovir o tenofovir para reducir el riesgo de resistencia

 

 

Se sugiere enviar a segundo nivel, servicio de Medicina Interna, aquellos pacientes con sospecha clínica de infección crónica por el VHB, que tienen factores de riesgo para infección por VHB y tienen elevación inexplicable de transaminasas

 

El médico de segundo nivel debe solicitar o completar pruebas de funcionamiento hepático, ultrasonido de hígado y vías biliares, pruebas serológicas Ags VHB positivo y anticore VHB positivo, investigar coinfecciones y reenviar al servicio de Infectología para definir el tratamiento y seguimiento del paciente