CANCER DE ENDOMETRIO

 

El cáncer de endometrio es una neoplasia glandular maligna que se origina en el endometrio, generalmente parece estar relacionado con una estimulación estrogénica crónica del endometrio no contrabalanceada, por una fuente de estrógenos endógenos o exógenos.

 

Es la Segunda neoplasia ginecológica más frecuente a nivel mundial.

Su incidencia es casi seis veces mayor en Países desarrollados que en los no desarrollados; el pronóstico en etapas tempranas es favorable con tasas de supervivencia de 80%, las pacientes con enfermedades de alto riesgo y etapas avanzadas tiene una supervivencia de 50%

 

El cáncer endometrial se clasifica en: tipo I y el tipo II, los cuales desde el punto de vista epidemiológico y de pronóstico no guardan relación uno con el otro; esta clasificación se basa en su relación con estrógenos, siendo el tipo I el relacionado a estrógenos el cual se origina de una lesión precursora(hiperplasia atípica o Neoplasia intraepitelial endometrial) en donde está implicado la mutación como inactivación de PTEN (Una proteína natural), gen supresor de tumores y el Tipo II sin relación, los cuales tienen diferentes perfiles genéticos 

 

El tipo I es el que se presenta más frecuentemente, la edad de presentación es aproximadamente entre los 55 y 65 años con los factores de riesgo mencionados anteriormente, son estrógeno dependientes, el 90 % son de estirpe histológica endometriode; estos carcinomas tienden a desarrollarse en el seno de una hiperplasia, son mejor diferenciados, y en general, están asociados a un mejor pronóstico.

 

El tipo II estrógeno independiente se presenta en mujeres de mucha mayor edad que el anterior, son pacientes delgadas, con hijos, es histológicamente indiferenciado, y puede con llevar a enfermedad extrauterina. Se relaciona con escasa supervivencia representa el 10% de todos los cánceres de endometrio. Invade el espacio vascular y linfático y presenta una fase Síntesis (Fase S) del ciclo celular muy alta; hasta el 36 % presenta ganglios positivos sin tener invasión al miometrio y el 50% presentan afección ganglionar con invasión mínima de esta zona (Anexo 5.3 Cuadro I)

 

El reporte histopatológico deberá de incluir una descripción detallada de las características histopatológicas y de inmunohistoquímica de la pieza quirúrgica así como los factores pronósticos

 

La clasificación por grados, se basa en el grado de diferenciación celular. (Anexo 5.3 Cuadro II-VI) El tipo histológico más frecuente es el Adenocarcinoma Endometrioide, que constituye el 80% de los carcinomas endometriales, El seroso se reporta en un 5-10%, y el de células claras del 1-5%.

 

 

Aunque no existen métodos de pesquisa para cáncer de endometrio existe un grupo de mujeres con riesgo aumentado, debido a historia de terapia hormonal estrogénica sustitutiva sin oposición progestacional, tratamiento con tamoxifeno, menopausia tardía, nuliparidad, infertilidad, o falla terapéutica a inductores de ovulación, y obesidad.

 

 La diabetes e hipertensión son considerados también como factores de riesgo identificados para el desarrollo de esta enfermedad (Anexo 5.3 Cuadro VII) .

 

La supervivencia global no corregida a los cinco años para el estadio I de la enfermedad es 75% , aunque sólo el 26% de las mujeres con tumores de endometrio poco diferenciados que invaden una profundidad superior al 50% del miometrio sobreviven cinco años.

 

El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de sangrado vaginal anormal, éste síntoma se manifiesta en un 75% en etapa temprana.

Otros síntomas son: Dolor pélvico, piometra y hematometra. Fundamentos de Ginecología y Obstetricia Sociedad de Médicos.

 

El principal síntoma es el sangrado posmenopáusico o sangrado anormal, por lo que en la población de riesgo que presente esta sintomatología debe acudir a valoración médica.

 

La cirugía en cáncer endometrial debe de realizarse para:

•  La estadificación
•  Tratamiento primario

La cirugía implica la realización de laparotomía exploradora y estadificadora para Cáncer de endometrio la cual debe de incluir:

1. Lavado peritoneal,

2. histerectomía extrafascial con salpingo-ooforectomia bilateral; linfadenectomia pélvica bilateral y para-aortica.

 

En caso de estirpe de células claras, serosa-papilar o indiferenciados, se debe realizar además omentectomia y toma de biopsias peritoneales y de cúpula diafragmática.

 

Las pacientes con cáncer de endometrio se dividen en tres grupos según el riesgo de recurrencia de acuerdo a la etapa clínica, factores pronostico (Cuadro V) y con fines de tratamiento y seguimiento adecuado en :

1. Bajo

2. Intermedio

3. Alto.NCCN, 2011.

 

Las modalidades terapéuticas son:

• -Cirugía
• - Radioterapia
• - Quimioterapia
• - Hormonoterapia (Manejo conservador en mujeres con deseo de la fertilidad menores de 40 años y valorando los demás factores).

 

 

La combinación de estas modalidades dependerá de la etapa, factores pronósticos o de recurrencia y gradohistológico.

Dentro de la quimioterapia las combinaciones más estudiadas son:

• - Doxorrubicina/cisplatino (AP)
• -Cisplatino/Doxorrubicina/Ciclofosfamida(CAP)
• -Cisplatino/Epirubicina/Ciclofosfamida(CEP)
• - Cisplatino/Doxorrubicina/Paclitaxel(TAC) y placlitaxel/Carboplatino(PC).

 

La radioterapia adyuvante. Esta principalmente indicada en estadios de riesgo intermedio o alto de recurrencia.

Cáncer: Tumor maligno originado por la pérdida de control del crecimiento de las células, que puede invadir estructuras adyacentes o propagarse a sitios alejados y tener como resultado la muerte.

 

Cáncer de endometrio: Neoplasia glandular maligna que se origina en la capa interna (endometrio) del cuerpo uterino, la mayoría de los cánceres del endometrio son adenocarcinomas ( cánceres que derivan de células que producen y liberan moco u otros líquidos)

Los factores de riesgo asociados a Cáncer endometrial son:

•  Historia de terapia hormonal estrogénica sustitutiva sin oposición progestacional
•  Tratamiento con tamoxifeno
•  Menopausia tardía
•  Nuliparidad
•  Infertilidad, o falla terapéutica a inductores de
• ovulación
•  Obesidad.

 La Diabetes e hipertensión son considerados también como factores de riesgo identificados para el desarrollo de esta enfermedad (Anexo 5.3 Cuadro VII)

FACTORES PROTECTORES DEL CANCER ENDOMETRIAL

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS TABAQUISMO (DISMINUCIÓN ESTROGÉNICA)

Deberá sospecharse cáncer de endometrio en mujeres con las siguientes consideraciones clínicas:

• Sangrado uterino anormal en pacientes con factores de riesgo (Anexo 5.3 Cuadro VI).
• Sangrado uterino anormal con antecedente de terapia estrogénica sin oposición, hormonoterapia con tamoxifeno.
•  Cualquier sangrado uterino en la postmenopausia.

 

 

Mujer con sangrado profuso e irregular debe ser sometida a ultrasonido transvaginal si tiene una de las siguientes condiciones:

 Peso mayor a 90 kg, edad mayor a 45 años

 Pacientes con antecedente de hiperplasia “atípica” o carcinoma endometrial.

 

Las pacientes con sangrado persistente después de una evaluación no deben ser ignoradas y deberán ser revaloradas , ya que 10% de estas pacientes pueden presentar la enfermedad.

El diagnóstico definitivo se realiza a través del estudio Histopatológico de la biopsia endometrial, la cual puede realizarse por diversos métodos:

• Biopsia endometrial ambulatoria (Cánula de Pipelle)considerada el primer procedimiento diagnóstico
•  Legrado Uterino fraccionado (endometrial y endocervical)
•  Histeroscopía. La cual debe ser realizada por personal especializado

 

No existen métodos de pesquisa para cáncer de endometrio , se recomienda sólo en pacientes de alto riesgo como aquellas que son portadoras de mutaciones asociadas con síndrome de cáncer color rectal hereditario no polipósico (CCHNP)

 

La biopsia de endometrio con cánulas de aspiración endometrial representa una técnica sensible y segura, pero deberá considerarse con cautela la presencia de falsos negativos.

 

La detección del carcinoma endometrial fue mayor en pacientes posmenopáusicas en comparación de premenopáusicas. Mostrando la cánula de Pipelle buena tasa de detección siendo del 99.6% en pacientes postmenopáusicas y del 91% en pacientes premenoáusicas.

 

En los casos en los que sea imposible realizar biopsia de endometrio ambulatoria, deberá realizarse legrado biopsia bajo anestesia en quirófano o por histeroscopía.

En casos en que no se pueda realizar de biopsia de endometrio por estenosis cervical, puede estar indicada la realización de histerectomía total abdominal con estudio transoperatorio del útero para el diagnóstico y extensión del tumor. 

El US endovaginal es el ideal para el estudio de la paciente con sospecha de Ca endometrial, en caso de NO contar con esta modalidad diagnóstica recurso sigue siendo útil el US pélvico. 

 

Los estudios de laboratorio y gabinete que se solicitarán como preoperatorios en pacientes con cáncer de endometrio; que se sospeche con patología limitada al útero son: teleradiografía de tórax, biometría hemática, tiempos de coagulación, , pruebas de función hepática, examen general de orina , citología cervical .

  

Otros estudios como tomografía axial computada, resonancia magnética, urografía excretora, cistoscopia, rectosigmoidoscopia se reservan para pacientes con sospecha clínica de enfermedad extrauterina, histología desfavorable o grado histológico 3.

 

El marcador tumoral ca 125 se solicitara solo en casos de sospechar cáncer de endometrio con extensión extra uterina servirá para monitorizar la respuesta clínica. Sin embargo el marcador Ca 125 se puede elevar falsamente en pacientes con patologías no neoplásicas.

TRATAMIENTO QUIRURGICO

La cirugía en cáncer endometrial es útil para:

 La estadificación

 Tratamiento primario

La cirugía implica la realización de laparotomía exploradora y estadificadora para Cáncer de endometrio la cual debe de incluir:

4. Lavado peritoneal,

5. histerectomía extrafascial con salpingo-

ooforectomia bilateral; linfadenectomia pélvica bilateral y para-aortica.

En caso de estirpe de células claras, serosa-papilar o indiferenciados, se debe realizar además omentectomia y toma de biopsias peritoneales y de cúpula diafragmática.

 

La cirugía estadificadora debe ser realizada por el ginecólogo oncólogo o cirujano oncólogo.

Se ha demostrado que se logra una mejor estadificación cuando es realizada por el especialista en cáncer ginecológico.

 

Las pacientes con cáncer de endometrio se dividen en tres grupos según el riesgo de recurrencia de acuerdo a la etapa clínica, factores pronósticos (Cuadro V) y con fines de tratamiento y seguimiento adecuado en :

6. Bajo

7. Intermedio

8. Alto.

 

 

Las pacientes con Estadio I, con bajo riesgo no requieren tratamiento adyuvante. 

 

Las pacientes con Estadio I, con riesgo intermedio, mayores de 60 años, con invasión profunda GI y G2 o con invasión superficial con G 3 requieren radioterapia pélvica adyuvante

 

Las pacientes con estadio I de alto riesgo se recomienda radioterapia adyuvante y quimioterapia adyuvante a base de platino.

 

La linfadenectomia pélvica en cáncer endometrial puede realizarse como una linfadenectomia pélvica selectiva que involucra la remoción del tejido linfático de las superficies anterior y media de los vasos iliacos y por arriba del nervio obturador de la fosa obturatriz.

 

Realizar la técnica de ganglio centinela debe realizarse solo bajo protocolos de investigación.

.

En pacientes de bajo riesgo para recurrencia: tumores grado 1 o 2, tipo endometriode, con invasión en menos de la mitad del miometrio y sin invasión linfo-vascular.

Se puede omitir la Linfadenectomía al no demostrarse beneficio en la recurrencia y sobrevida global.

Siendo esto menos claro para pacientes con riesgo intermedio y alto por los sesgos encontrados en los estudios aleatorizados.

 

 

Si se encuentra invasión al estroma cervical; se debe realizar histerectomía radical además de la estadificación completa, o Radioterapia de 75-80 Gy cuando la categoría es 2B con histología endometrioide.

 

Se puede realizar cirugía laparoscópica estadificadora, la cual ha demostrado menor morbilidad peri operatoria y menos estancia hospitalaria.

Puede realizarse histerectomía vaginal asistida por laparoscopia en casos específicos. Por ejemplo pacientes con descenso uterino.

 

 

Tratamiento adyuvante

Estadios de bajo riesgo de recurrencia: IA G 1 Y G2 histología endometriode. No requieren terapia adyuvante. Solo vigilancia.

 

Estadios de riesgo intermedio de recurrencia: Ia G3.

Estadio IB G1 y G2 se recomienda radioterapia adyuvante.

En pacientes de riesgo intermedio mayores de 60 años con invasión en más de la mitad del miometrio o G3 el riesgo de recaída es mayor de 15%.

La radioterapia adyuvante está indicada.

La braquiterapia sola en pacientes con estadificación adecuada puede ser suficiente en pacientes de riesgo intermedio 2A

 

Pacientes con riesgo alto de recurrencia: IBG3 o estirpe de células claras, seroso-papilar, células pequeñas o indiferenciados. La radioterapia adyuvante está indicada. Se debe considerar quimioterapia basada en platino. Se ha demostrado mejoría en la sobrevivida global con quimioterapia adyuvante.

 

Estadio IIA se debe tratar igual que al El estadio I de acuerdo a los factores de riesgo para recurrencia.

Tomando en cuenta también que en la última clasificación del FIGO 2009 para cáncer de endometrio, el estadio IIA ha desaparecido, ya que el Estadio IIB

quedo como II.

 

Para el estadio II la radioterapia pélvica + braquiterapia está indicada. Se puede omitir la radioterapia en caso de realizar histerectomía radical de acuerdo a los factores de riesgo encontrados.

Se debe considerar quimioterapia adyuvante basada en platino en tumores G3.

 

Hasta no tener evidencia contundente la quimioterapia adyuvante en estadios I y II de grado intermedio se debe manejar dentro de protocolos de investigación.

 

En pacientes que desen reservar la fertilidad. deberán cumplir los siguientes requisitos:

Edad menor de 40 años

Adenocarcinoma tipo endometriode

bien diferenciado

Sin invasión miometrial.

Receptores hormonales positivos.

Paridad no satisfecha

Vigilancia estrecha durante el tratamiento.

Completar histerectomía y salpingo-ooforectomia posparto.

Consentimiento informado.

 

 

El tratamiento hormonal para preservar la fertilidad está basado en acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol a dosis de 200 a 800mg día y 80 a 160mg/día respectivamente.

El tiempo promedio de respuesta se puede observar en 3 meses.

La respuesta debe ser evaluada por medio de curetaje endometrial.

Si hay respuesta el tratamiento debe continuarse por 3 meses más.

Si no hay respuesta debe realizarse tratamiento quirúrgico definitivo.

Las tasas de respuesta reportadas fueron de 76 y 79% en 2 revisiones.

La tasa de recurrencia oscila entre 11 y 50%.

Métodos de resección local dirigidos por histeroscopia están aún bajo validación

Todas estas pacientes deben entrar a protocolos de investigación para correcto seguimiento

 

 

Etapas III y IV

Las pacientes con cáncer de endometrio etapa III se tratan con cirugía y radioterapia

La cirugía de citorreducción máxima se consideran en pacientes con buen estado general

 

En casos inoperables ocasionada con extensión a la pared pélvica pueden tratarse con radioterapia de primera instancia.

El abordaje usual es usar terapia externa y braquiterapia 

 

Las pacientes que no son idóneas para cirugía o radioterapia o quimioterapia se pueden tratar con fármacos progestacionales o inhibidores de aromatasa.

 

 

En caso de enfermedad extrauterina (peritoneal, anexial, omento, ascitis) debe realizarse cirugía cito reductiva que incluya omentectomía, en aras a lograr cirugía óptima sin enfermedad residual o menor de 2cm.

 

En las pacientes que se sospeche enfermedad extrauterina, histología endometroide (etapa III-IV) tendrá en el preoperatorio determinación de ca 125, resonancia magnética o TAC

 

Si los estudios de marcador y RM o TAC son negativos se tratara como si fuera enfermedad limitada al útero (ver tratamiento etapa I y II )

 

En caso de presentar en los estudios de RM o TAC afección de ascitis, epiplón ganglios linfáticos, ovario o peritoneo, el tratamiento incluirá HTA con SOB mas

detumorización máxima y linfadenectomia pélvica y para-aórtica

 

De corroborarse etapa III A, III B o IV se envía a tratamiento adyuvante ( ver tratamiento adyuvante de acuerdo a etapa clínica )

 

En las pacientes con cáncer de endometrio etapa IV se realiza histerectomía total abdominal con salpingoofrectomia bilateral paliativa, con o sin radioterapia, terapia hormonal y quimioterapia.

 

El tratamiento en la etapa IV se determina según el sitio de la enfermedad metastásica y los síntomas relacionados con este sitio, en la enfermedad pélvica

voluminosa se usa la radioterapia externa y braquiterapia.

 

Cuando hay metástasis a distancia principalmente pulmonar se indica terapia hormonal.

 

 

A pesar de que hasta la fecha no están bien definidos los criterios de selección ni la indicación quirúrgica para las pacientes que presentan recaída por cáncer de endometrio, la cirugía de rescate puede alargar la supervivencia global y la supervivencia media, en general, con una morbididad aceptable.

 

En un análisis retrospectivo Bristow y col. informan de una supervivencia media idéntica (13 meses) para pacientes no intervenidas vs. pacientes intervenidas pero con resto tumoral macroscópico. Sin embargo, la supervivencia media para el grupo de pacientes intervenidas fue de 28 meses; y para el grupo de pacientes sin enfermedad residual fue de 39 meses.

 

Los pacientes con recidivas limitadas a la pelvis después de tratamiento quirúrgico deberán evaluarse para extirpación quirúrgica y/ o RT.

 

En pacientes tratadas previamente con radioterapia externa la terapia de rescate recomendada incluye exenteración pélvica con o sin radioterapia intraoperatoria, radioterapia paliativa hormonoterapia o quimioterapia.

En presencia de recurrencia local o regional sin evidencia de metástasis a distancia.

 

En caso de presentar metástasis aisladas considerar resección con o sin radioterapia.

 

En caso de metástasis diseminadas si es de bajo grado y asintomático se dará terapia hormonal, si presenta progresión se da quimioterapia, si es sintomático grado 2-3 quimioterapia y/o radioterapia paliativa.

 

Recurrencia local con radiografía de tórax y TAC negativa que confirmen recidiva en vagina que hayan recibido RT se realizará exploración quirúrgica con resección de la recidiva con o sin radioterapia intraoperatoria. 

 

La aplicación de radioterapia para-aórtica o pélvica dependerá de la extensión tumoral.

 

En caso de metástasis diseminadas si es de bajo grado y asintomático se dará terapia hormonal, si presenta progresión se da quimioterapia, si es sintomático grado 2-3 quimioterapia y/o radioterapia paliativa.

 

En toda paciente con cáncer endometrial debe de realizarse Laparotomía, HTA y Linfadenectomia pélvica bilateral y retroperitoneal, con lavado peritoneal,

valorando omentectomia (En casos con histología seropapailar o de células claras).

 

Radioterapia, Braquiterapia y Teleterapia

 

La Braquiterapia como única modalidad de tratamiento es en pacientes no candidatas a cirugía o como adyuvancia después de Histerectomia

 

La Técnica de radioterapia externa debe incluir:

1. Enfermedad residual si existe

2. Ganglios iliacos comunes internos, externos, presacros

3. Cérvix, parametrios y tercio vaginal superior en caso de existir. 

 

La radioterapia campo extendido incluirá ganglios pélvicos y paraórticos afectados.

 

 La braquiterapia se debe de individualizar acorde a la etapificación clínica.

Para etapas no operables se recomienda 75 a 80 Gy con baja tasa de dosis o su equivalente a alta de dosis.

Prescrita a superficie o 0.5 cm profunda de la mucosa vaginal

 

Con modalidad adyuvante se limita al tercio superior vaginal.

Después de la teleterapia se recomienda como sobredosis al tercio superior vaginal con alta dosis de 5-6 Gy en 2 fracciones, a 0.5 cm de profundidad de la superficie vaginal.

 

 La braquiterapia como única modalidad de tratamiento después de cirugía radical se recomienda en dosis de 7Gy en 3 fracciones a 0.5 cm de profundidad o 6 Gy en 5 fracciones a la superficie vaginal.

 

La paciente con proctitis post radioterapia debe ser valorada por el proctólogo

Pacientes con alguna de las siguientes consideraciones clínicas:

 -Sangrado uterino anormal con antecedente de terapia estrogénica sin oposición, terapia de remplazo hormonal o uso de tamoxifeno.

 -Cualquier sangrado uterino en la postmenopausia.

 -Sangrado uterino anormal en pacientes con antecedente familiar de cáncer, obesidad, nuliparidad, hipertensión o diabetes

Deberán ser enviada a ginecología al segundo nivel de atención.

 

Toda paciente con reporte histopatológico de cáncer de endometrio indistintamente de su variedad histológica debe ser referida a oncología.

Realizar consulta clínica con exploración física cada tres a seis meses durante los primeros dos años. A partir del tercer año cada 6 meses hasta completar 5 años de

vigilancia. Siendo anual a partir del quinto año. (Flujograma )

 

La determinación de Ca 125 es recomendada en forma opcional por la NCCN.

 

El Ca125 se ha de dosificar en el seguimiento, como ayuda a un posible diagnóstico precoz de la recidiva, y la valoración de la respuesta a la terapia.

 

A las pacientes con valores preoperatorios de Ca125  elevados, se les ha de determinar el marcador de manera secuencial con unintervalo de tiempo superior a (4-7 días). Cuanto más prolongado resulta el aclaramiento del suero, peor es el pronóstico.

  

Todas las pacientes deben recibir información verbal y por escrito respecto a los síntomas de recidiva de la enfermedad como por ejemplo sangrado (vaginal, vesical o rectal), disminución de apetito, pérdida de peso, dolor ( en pelvis, abdomen, cadera o espalda), tos , disnea e inflamación ( en abdomen o piernas).