PENFIGO VULGAR

El pénfigo es una enfermedad ampollosa autoinmune, rara, crónica y potencialmente fatal que afecta piel y las mucosas. Se caracteriza por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de adhesión intercelular de la superficie de los queratinocitos que se denominan desmogleínas, ocasionando acantolisis que se manifiesta por la aparición de ampollas intraepidermicas.

Los factores genéticos juegan un papel importante, así como factores exógenos: fármacos, agentes físicos, virus, hormonas, alimentos, y estrés, tienen un efecto detonante.

Afecta a hombres y mujeres en la misma proporción e inicia generalmente de forma tardía, entre los 40 y 60 años de edad.

En México su incidencia es baja; sin embargo, en los hospitales regionales y nacionales su frecuencia ha ido en aumento, así como la mortalidad por pérdida epitelial, el desequilibrio hidroelectrolítico y la sepsis.

 

El pénfigo vulgar es la forma más común (de los diferentes tipos de pénfigo); sin embargo, esto depende de la localización geográfica, pues en Sudamérica el foliáceo es el más frecuente.

El Pénfigo vulgar es la forma clínica más frecuente. Las lesiones características son ampollas y exulceraciones, las cuales pueden localizarse de forma cutánea, mucocutánea o exclusivamente mucosa.

La gravedad de la enfermedad generalmente va de la mano de la superficie corporal afectada, y si no se trata de manera oportuna y adecuada puede ocasionar la muerte del paciente.

Es importante proporcionar una guía clínica actualizada que oriente al médico a tomar las mejores decisiones terapéuticas con base en la mejor evidencia científica disponible.

 

El termino pénfigo proviene del griego pemphix, que significa ampolla o burbuja, y engloba a un grupo de enfermedades ampollosas crónicas de origen autoinmune que afectan piel y mucosas.

Es una enfermedad adquirida autoinmune, crónica, de baja prevalencia y potencialmente fatal; en la que anticuerpos IgG se dirigen contra las proteínas desmosómicas para producir la formación de ampollas mucocutáneas intraepiteliales. La desmogleína (Dsg) 3, es el antígeno principal en el pénfigo vulgar, pero el 50-60% de los pacientes tienen anticuerpos adicionales para Dsg1, el antígeno en el pénfigo foliáceo. El perfil subyacente de anticuerpos es un determinante importante del fenotipo clínico de PV.

La Dsg3 puede actuar como receptor mediante la activación de eventos intracelulares complejos, incluyendo cambios en la concentración de calcio intracelular, fosfocinasa C y activación de la proteína p38 activada por mitógenos cinasa, regulación transcripcional, y la actividad de la proteinasa, causando desmontaje de todos los desmosomas. El desprendimiento de los queratinocitos puede producirse como consecuencia de la activación de la maquinaria apoptótica por vía Fas-FasL.

Los glucocorticoides sistémicos disminuyen la producción de anticuerpos y son el pilar de la terapia inicial en la mayoría de los pacientes con pénfigo vulgar. La duración del tratamiento es variable, las drogas son reducidas tan pronto como lo permita la respuesta del paciente. Los pacientes con enfermedad limitada pueden responder a los glucocorticoides intralesionales mientras que aquellos con enfermedad leve o moderada pueden beneficiarse de dosis más bajas de glucocorticoides sistémicos.

 

Se recomienda tratar a los pacientes con enfermedad leve con una dosis inicial de prednisona VO de 0.5- 1mg/kg/día y en los casos más graves, 60-100 mg/día.(Cuadro 1)

Si no hay respuesta en las siguientes 2-3 semanas, la dosis debe ser aumentada en 50- 100% hasta que haya control de la misma, es decir, ausencia de nuevas lesiones y curación de las existentes. (Cuadro 2)

Si la dosis a administrar es mayor de 100 mg/día, debe considerarse la administración de CS en pulsos.

Una vez que la remisión es inducida y mantenida con la curación de la mayoría de las lesiones, la dosis de corticoesteroides (CS) puede disminuirse con cautela de manera gradual tan pronto lo permita la respuesta del paciente (2.5 mg semanales) en un intento de evitar completamente la necesidad de medicamento y al mismo tiempo el control de la enfermedad.

Los corticoides administrados de forma pulsátil por vía endovenosa son la metilprednisolona o la dexametasona. Las guías británicas para el manejo del pénfigo recomiendan reservarlos para casos de enfermedad grave o recalcitrante, especialmente en casos de falta de respuesta a la vía oral. Se recomienda la aplicación de 250 a 1000 mg al día a pasar en 3 hs por 3 a 5 días seguidos. (Algoritmo).

 

Se recomienda realizar un seguimiento estrecho (quincenalmente los primeros 2 meses y posteriormente cada mes) durante el primer año, que es el periodo en el cual puede haber recaídas.(ver cuadro 2)

"La terapia inmunosupresora adyuvante" se refiere a la adición de un agente inmunosupresor no esteroide al régimen. La terapia adyuvante puede ser utilizada de dos maneras: en primer lugar, se puede utilizar en pacientes que no logran obtener una remisión o que experimentan graves efectos adversos secundarios al tratamiento.

En segundo lugar, se puede utilizar de forma concomitante para disminuir la dosis total de glucocorticoides necesarios y, por tanto, los efectos adversos; también permite la reducción de la dosis de con relativa rapidez.

 

Se recomienda que en cuanto se consiga la remisión completa, con la terapia combinada, se mantenga la dosis del fármaco inmunosupresor y se disminuya lentamente la dosis de prednisona. Cuando se alcance una dosis de 5-10mg/día, se debe intentar una disminución cuidadosa de los fármacos inmunosupresores, los cuales se deben mantener durante 18-24 meses (ver cuadro 2)

AZATIOPRINA

 

Aunque el efecto de azatioprina para controlar la enfermedad parece ser menor que otros fármacos su efecto como agente ahorrador de esteroide lo hace la mejor opción en la terapia del pénfigo vulgar.

La dosis más comúnmente usada de azatioprina es de 2.0- 2.5 mg/kg dependiendo de la extensión de la enfermedad.

El inicio de la administración de este fármaco debe ser a la par del inicio del tratamiento con esteroides ya que los efectos terapéuticos no son inmediatos, su administración debe mantenerse hasta lograr la remisión de la enfermedad.(ver cuadro 2)

Se recomienda usarlo bajo protocolo de estudio para determinar sus efectos a largo plazo.

 

La azatioprina puede aumentarse de manera intermitente hasta 3 mg/kg dependiendo de la extensión de la enfermedad.

La dosis inicial de corticosteriodes debe mantenerse hasta el inicio de acción de la azatioprina. (Algoritmo)

 

CICLOFOSFAMIDA

 

Se recomienda la administración de ciclofosfamida como agente ahorrador de esteroide, en dosis vía oral de 1-3mg/kg/día como alternativa al uso de azatioprina.

Los pulsos endovenosos de ciclofosfamida se combinan con dexametasona o metilprednisolona endovenosa, y se reservan para casos recalcitrantes, la dosis recomendada es de 50 mg/kg día por 4 días.

 

Deben monitorizarse los efectos secundarios de ciclofosfamida (neutropenia, alopecia, alteraciones gastrointestinales, infertilidad secundaria, incluso cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga urinaria).

Debido a la escasa existencia de ensayos clínicos controlados con éste fármaco se debe administrar bajo protocolo de estudio. (Algoritmo)

 

MICOFENOLATO MOFETILO

Se recomienda su administración como terapia adyuvante en la inducción del control de la enfermedad, a dosis de 2 grs al día en 2 tomas.

No se recomienda a dosis de 3 grs o mas ya que incrementan los efectos secundarios como infecciones.

Debido a la escasa existencia de estudios bien diseñados con éste fármaco se recomienda su administración bajo protocolo de estudio.

Se trata de un fármaco que ha demostrado un mejor control de la enfermedad, pero un menor efecto ahorrador de corticoides. Aunque caro, es bien tolerado y con un mejor perfil de seguridad que la azatioprina. (Algoritmo)

Hasta el momento no existe evidencia suficiente que justifique el uso de terapia combinada de rituximab con IgIV, por lo tanto, si se decide esta opción debe hacerse bajo protocolo de estudio.

 

Se recomienda el uso de rituximab en infusión a dosis de 375mg/m2, semanal, durante 4 semanas; en los casos de pénfigo vulgar severo resistente a tratamiento convencional con CS sistémicos e inmunosupresores.

 

PLASMAFERESIS

No es recomendable como tratamiento de rutina, puede ser considerado para casos difíciles y combinado con esteroides o inmunosupresores. Entre sus desventajas se encuentra que se requiere de un acceso venoso central, profesional de la salud especializado y costo elevado.

 

METOTREXATO

 

La evidencia pobre y la alta morbimortalidad que seatribuyeron a metotrexato en los estudios han favorecido que este fármaco adyuvante no sea comúnmente utilizado para el PV.

El metotrexato probablemente podría ser considerado como un fármaco adyuvante si existe contraindicación para el uso de otros medicamentos.

En caso de decidir su uso se recomienda hacerlo bajo protocolo de estudio.

 

CICLOSPORINA

Bajo la evidencia actual, la ciclosporina no puede utilizarse como una terapia en el tratamiento del PV.

 

CLORAMBUCIL

La evidencia es limitada por lo que se podría considerar como tratamiento adyuvante de último recurso si las demás opciones no pueden utilizarse y bajo protocolo de estudio.

 

DAPSONA

Debido a que solo existe un estudio con resultados no concluyentes no se apoya su uso de manera rutinaria.

Si se contempla esta opción, administrar 100 mg/día, bajo protocolo de estudio.

 

ORO

El oro puede ser considerado como una alternativa más de tratamiento adyuvante en los casos que no se puede utilizar medicamentos más efectivos y bajo protocolo de estudio.

 

TETRACICLINAS

Existen mejores opciones terapéuticas, sin embargo las tetraciclinas con o sin nicotinamida se pueden considerar como tratamiento adyuvante en los casos leves de pénfigo.

 

Pentoxifilina/sulfazalasina

No existe evidencia suficiente hasta este momento para apoyar su uso.

Si se usa, debe hacerse bajo protocolo.

Inhibidores de calcineurina

Hasta el momento la evidencia no justifica su uso.

En caso de considerar su uso, hacerlo bajo protocolo de estudio.

 

Pimecrolimus.

Puede utilizarse el pimecrolimus tópico en lesiones orales para evitar el uso de esteroides tópicos que provocan más efectos secundarios tales como infecciones.

 

Triamcinolona intralesional

 

Se recomienda de vía de administración en pacientes que se presentan persistencia de lesiones orales a pesar de haber llevado un tratamiento oral y tópico de esteroide, ya que va dirigido a las áreas específicas.

Administrar triamcinolona a dosis de 25 mg⁄mL para 4 lesiones semanalmente, por lo menos durante 2 semanas.

 

CLOBETASOL

Hasta el momento no existe suficiente evidencia para recomendar el uso de clobetasol tópico para el tratamiento de PV. En caso de que se utilice debe ser bajo protocolo de estudio.

 

Para las erosiones orales múltiples, los enjuagues bucales son más prácticos, por ejemplo mometasona a diferentes diluciones, dependiendo de la gravedad de las lesiones o comprimidos de fosfato de sodio de betametasona de 0.5 mg disueltos en 10 ml agua hasta cuatro veces al día.

 

En caso de lesiones gingivales, el uso de una guarda bucal de PVC con clobetasol, en aplicación nocturna es de gran utilidad

Serán enviados los pacientes con diagnóstico de pénfigo, en sospecha de asociación con otras enfermedades que precise estudios complementarios y valoración, así como resistencia a tratamientos usados de primera línea o que requiera tratamiento especializado no disponible en 2° nivel.