SINDROME NEFROTICO PRIMARIO
El
Síndrome nefrótico es la glomerulopatía que se presenta con más frecuencia en
niños. Es uno de los diez síndromes más estudiados en nefrología; se clasifica
de acuerdo a su etiología en tres tipos:
Síndrome
Nefrótico Primario.- Se presenta en forma espontánea, es decir en un
individuo aparentemente sano, no tiene relaciones con otra enfermedad
Síndrome
Nefrótico Secundario.- se presenta a consecuencia de otra enfermedad ya sea
renal o de cualquier otro órgano o sistema
Síndrome
Nefrótico Congénito.- asociado con infecciones in útero y/o con
alteraciones genéticas
El
Síndrome nefrótico primario ha sido estudiado durante décadas, con el objetivo
de comprender la fisiopatología y los mecanismos que puedan explicar porque se
presenta preferentemente en niños.
Se
reconoce su etiología multifactorial, en la que participan en forma importante
componentes inmunológicos que dañan la función renal.
En la
actualidad existen tres hipótesis que intentan explicar el origen de la enfermedad;
los cuales se supone interactúan entre sí:
- Desregulación de los mecanismos de los genes implicados en el proceso de maduración y diferenciación de los procesos de linfocitosis, especialmente de las células T en los pacientes que son sensibles al tratamiento con esteroides.
- Anomalías de las proteínas de los podocitos que dan lugar a modificaciones del citoesqueleto.
- Modificaciones del epigenoma del ADN en células infectadas después de una infección viral.
El
campo de la epigenética y los recientes avances en los estudios del genoma
pueden abrir nuevas perspectivas sobre los la fisiopatología de la enfermedad.
El
Síndrome Nefrótico es una de las cinco enfermedades renales que se presentan
con mayor frecuencia a nivel mundial, con una incidencia anual de 2 a 7 casos
por 100,000 niños y una prevalencia de 12-16 por 100,000 niños.
Aproximadamente la mitad de los pacientes son preescolares con mayor prevalencia en los hombres en proporción 1:1.5 Alrededor del 80% de los pacientes que se diagnostican con Síndrome Nefrótico se encuentran entre los 2 y 10 años de edad, sin antecedentes de enfermedad renal en la familia; la mayoría de ellos presentan la variedad histopatológica de cambios mínimos lo que los hace en su mayoría susceptibles al tratamiento inicial con esteroides
Alrededor
del 85% de los niños con Síndrome Nefrótico son corticosensibles, es decir que
después de recibir tratamiento con esteroides desaparecen todos los signos y
síntomas y las pruebas de laboratorio que caracterizan a este Síndrome se
normalizan. Existe sin embargo, un porcentaje de pacientes con Síndrome
nefrótico primario refractario a tratamiento que inevitablemente progresaran a
enfermedad renal terminal y necesitaran manejo sustitutivo de la función renal.
La
mortalidad en los niños con Síndrome Nefrótico Primario se calcula alrededor
del 3% y se asocia generalmente con procesos infecciosos y episodios
tromboembólicos
El
Síndrome Nefrótico Primario es una enfermedad glomerular que se manifiesta con
algún grado de edema, proteinuria, hipoalbuminemia e hiperlipidemia; todo
ocasionado por daño renal, sin causa aparente.
INTERROGATORIO Y EXPLORACION FISICA
El
edema generalizado (anasarca) en los niños con Síndrome nefrótico puede
representar hasta el 30% de su peso corporal.
La retención renal de sodio es el resultado del aumento en la reabsorción de sodio del túbulo colector cortical y de la respuesta del túbulo colector medular que activa la respuesta natriurética del péptido natriurético atrial.
La
inducción de la síntesis de novo de la bomba Na-K-ATPasa incrementa la
reabsorción de sodio.
La
retención de sodio conlleva una expansión asimétrica del intersticio mientras
que el volumen vascular permanece sin cambios.
La expansión asimétrica del volumen extracelular seproduce por cambios intrínsecos del endotelio capilar, por incremento de la conductividad hidráulica y de la permeabilidad a las proteínas más que un desbalance de las fuerzas de Starling.
En
algunos niños con Síndrome nefrótico se han encontrado con cierta frecuencia
los siguientes antecedentes:
- Ingesta de fármacos
- Aplicación reciente de vacunas
- Procesos infecciosos
En los niños el Síndrome Nefrótico Primario y más específicamente el de cambios mínimos es el que se presenta con mayor frecuencia.
Entre
el 85 y 90% de los casos de Síndrome nefrótico primario se presentan entre los
2 y 10 años de edad.
En los
niños que presentan edema en grado variable como único signo se les deberá
realizar:
Historia
clínica completa, con especial énfasis en:
Interrogatorio dirigido a buscar:
- Ingesta de fármacos
- Aplicación reciente de vacunas
- Procesos infecciosos
Exploración física detallada
Determinar el grado de edema
Ante la imposibilidad de pesar al niño con Síndrome Nefrótico, para determinar el grado de edema, se podrá usar el esquema de cruces, aunque es un método subjetivo y no estandarizado, puede ser de utilidad.
En este esquema se califica el edema leve con una cruz (+) y el grave o anasarca se califica desde tres a más cruces (+++ a +++++).
La
pérdida de proteínas por la orina deberá ser cuantificada por medio de la tasa
que resulte de dividir las proteínas en orina entre la creatinina, esta tasa
permitirá más adelante conocer como ha sido larespuesta al tratamiento.
La
respuesta al tratamiento puede ser:
- Parcial
- Completa
- Sin remisión
La tasa
de proteínas en orina/creatinina deberá medirse en la primera orina de la
mañana para evitar los efectos debidos a la posición ortostatica.
La
determinación de proteínas en orina de 24 horas también pueden ser usada, sin
embargo su colección es poco práctica, principalmente en niños que no controlan
esfínteres.
El
diagnóstico de Síndrome Nefrótico se establece con la presencia de:
Proteinuria:
- - Proteínas en orina > 40 mg/m2/hora
- - Índice proteinuria/creatininuria > 2mg/mg
- - Proteínas en orina matutina medidas con tira reactiva con +++ a ++++ (tres a más cruces)
- Hipoalbuminemia
- - Albúmina sérica < 2.5 g/dl)
- Algún grado de hiperlipidemia
En los
niños con Síndrome nefrótico se deberá valorar la función renal en forma
integral, para lo cual se recomienda determinar:
- Creatinina
- Urea
- Electrolitos séricos
- Depuración de creatinina
- Excreción de proteínas
- Examen general de orina
En los
niños con Síndrome nefrótico se deberá investigar la presencia de proceso
infeccioso, para lo cual se solicitará:
- Biometría hemática
- Exudado faríngeo
- Coproparasitoscópico
- Panel viral (TORCH)
En las
Unidades Médicas que cuenten con el recurso para determinar la fracción C3 y C4
del complemento e Inmunoglobulinas A, G, M, podrán incluirlas en el estudio
inicial del niño con Síndrome Nefrótico
Para el
estudio integral del niño con sospecha de Síndrome nefrótico se deberán
realizar las siguientes mediciones:
- Proteínas séricas (albúmina)
- Colesterol y triglicéridos
- Creatinina y proteínas en:
- Muestra de orina de 24 horas (cuantitativa)
- Muestra única de orina (cuantitativa)
- Prueba de tira reactiva (semicuantitativa
- Electrolitos séricos
- Química sanguínea
- Examen de orina
- Investigar presencia de evento infeccioso
- - Biometría hemática
- - Exudado faríngeo
- - Coproparasitoscópico
- - Panel viral (TORCH)
La
muestra única de orina, se recomienda para pacientes menores de cinco años, por
la dificultad para recolectar la orina durante 24 horas.
No se
recomienda investigar de rutina la presencia de mutaciones genéticas en el niño
que presenta el primer evento de Síndrome nefrótico, el médico
tratante valorara su uso, después de haber realizado una nueva evaluación integral en niños que presenten recaídas frecuentes, dependencia a los corticosteroides o corticoresistencia.
Considerar
que solo algunos centros especializados disponen de los recursos para realizar
este estudio, ya que implica un alto costo.
BIOPSIA RENAL
La biopsia renal diagnosticara con exactitud el tipo histopatológico de la lesión renal.
Para que una biopsia renal sea útil debe contener mínimo veinte glomérulos.
Se debe
considerar la toma de biopsia renal en niños con Síndrome nefrótico en quienes
la función renal persiste deteriorada, después del uso de inhibidores de la
calcinerurina o bien cuando la función renal se deterioran más después de su
uso.
La
biopsia renal proporciona información sobre el grado de fibrosis intersticial y
glomerular, esto servirá para evaluar el pronóstico de los niños con Síndrome
nefrótico resistente a corticosteroides.
Debido a que la mayoría de los niños con Síndrome nefrótico presentan la variedad de cambios mínimos y esta generalmente responde muy bien a la terapia con corticosteroides, No se recomienda tomar biopsia renal de rutina en el primer evento.
Las
indicaciones de biopsia renal en niños con Síndrome nefrótico son las
siguientes:
- Falta de respuesta al tratamiento inicial (corticoresistencia)
- Presencia de una o más recaídas
- Sospecha que se trate de otra patología renal
- Disminución de la función renal en niños que reciben inhibidores de la calcineurina
En los
niños en quienes se sospecha la presencia de Síndrome nefrótico y se encuentran
otros signos además del edema:
- Artritis
- Adenopatías generalizadas
- Eritema malar
- Hepatomegalia
- Pérdida de peso
- Etcétera
Se
deberá considerar la posibilidad que el origen del Síndrome nefrótico no sea
primario y se requiera un protocolo de estudio dirigido a la búsqueda de la
causa.
Los niños
con síndrome nefrótico que deben ser hospitalizados para su atención médica son
los que presentan alguna de las siguientes condiciones:
- Derrame pleural
- Derrame pericárdico
- Ascitis
- Insuficiencia cardiaca
En los
niños con Síndrome nefrótico antes de iniciar el tratamiento específico se
debe:
- Registrar el peso
- Medir el volumen urinario diario
Lo
anterior como medida de control para valorar la evolución del edema
APORTE
DE LIQUIDOS Y NUTRICION
La
dieta que deben recibir los niños con Síndrome Nefrótico Primario tiene que
aportar las calorías necesarias para la edad y mantener equilibrio entre
carbohidratos, lípidos y proteínas.
Los niños con Síndrome Nefrótico primario, generalmente necesitan restricción en el aporte líquidos y sodio; en caso de anasarca se repondrán solo las pérdidas insensibles.
Se deberá individualizar el aporte de líquidos y sodio en cada paciente.
Se recomienda restricción moderada de sodio en la dieta (1.5-2 g [60-80 mmol] de sodio en 24 horas).
Es recomendable que el niño con Síndrome nefrótico reciba valoración nutricional especializada, para determinar su estado nutricional al momento del diagnóstico y establecer el régimen nutricional quecada niño necesite, al cual se le deberá dar seguimiento.
TRATAMIENTO
ANTIEDEMA.
La base
del tratamiento del edema es:
- Diuréticos
- Restricción moderada de sodio en la dieta (1.5-2 g [60-80 mmol] de sodio en 24 horas).
Algunos
niños con Síndrome nefrótico presentan resistencia al uso de diuréticos, aunque
la tasa de filtración glomerular se encuentre normal
La
administración de diuréticos por vía oral, una vez o dos veces al día son
generalmente preferidos por su fácil administración y porque tienen un efecto
más prolongado que los administrados por vía intravenosa.
El uso de diuréticos debe ser supervisado continuamente por el riesgo de provocar hipovolemia subclínica, secundaria a la disminuciónde volumen, hipotensión, insuficiencia renal aguda y fenómenos trombóticos, principalmente en la población infantil y en los adultos mayores.
Se recomienda el uso de diuréticos tipo tiacidas junto con espironolactona (diurético ahorrador de potasio), en los casos de edema moderado a grave.
La
furosemida (diurético de asa), debe ser reservada para situaciones de
compromiso respiratorio con edema pulmonar, tras la infusión de seroalbúmina, o
en los casos en que las tiazidas y la espironolactona no resolvieron el edema.
El uso
de expansores del plasma (albúmina humana al 20- 25%) queda reservada
únicamente para los niños que presentan edema refractario al tratamiento con
esteroides.
Se
deberá valorar antes de su uso la situación de volemia del niño y deberá
vigilarse durante todo el periodo de infusión.
En
presencia de edema grave no deben prescribirse fármacos cuya administración
deba ser por vía intramuscular, por el riesgo que se formen abscesos y porque
puede haber mala absorción del medicamento.
INMUNIZACIONES
El objetivo de la aplicación de vacunas es reducir el riesgo de infecciones graves en niños con Síndrome nefrótico.
Los
niños con síndrome nefrótico tienen mayor riesgo de presentar infección
invasiva por neumococo, por lo que deben recibir inmunización anti-neumocócica
de acuerdo con las recomendaciones locales para la inmunización inicial y la
aplicación del refuerzo.
Las
vacunas con virus vivos como: sarampión, paperas, rubéola, varicela y rotavirus
están contraindicados en niños que reciben inmunosupresores o agentes
citotóxicos.
Las
vacunas con virus vivos solo se podrán aplicar cuando:
- La dosis de prednisona se encuentre por debajo de 1 mg/kg/d (por abajo de 20 mg/d) o por abajo de 2 mg/kg (por abajo de 40 mg) en días alternos.
- En principio las vacunas están contraindicadas en niños que reciben inmunosupresores
- El niño haya dejado de recibir agentes citotóxicos como la ciclofosfamida y clorambucil, por más de 3 meses.
- El niño haya dejado de recibir agentes inmunosupresores como los inhibidores de la cacineurina, levamisol y Micofenolato de mofetilo por más de un mes.
- Los hermanos sanos y los contactos familiares de los niños que reciben inmunosupresores deben ser vacunados contra el sarampión, paperas, rubéola, varicela y contra rotavirus (según el esquema de vacunación local)
- Los niños inmunosuprimidos deben evitar la exposición directa con la orina y las secreciones: gastrointestinales y respiratorias de los contactos recientemente vacunados por un periodo 3 a 6 semanas después de la vacunación.
- Si el niño inmunosuprimido no ha recibido inmunización contra varicela y tiene contacto con enfermos de varicela en la etapa infectocontagiosa, deberá recibir globulina inmune para varicela zoster, si se encuentra disponible.
- La aplicación de las vacunas siempre se realizará previa valoración médica
- La vacunación contra la influenza, disminuye el número de recaídas, al disminuir el número de cuadros infecciosos en vías respiratorias, se recomienda la aplicación anual tanto al paciente y a sus familiares cercanos.
TRATAMIENTO
CON CORTICOESTEROIDES.
Los niños con Síndrome nefrótico primario que no reciben tratamiento presentan riesgo elevado de muerte, principalmente por infecciones bacterianas.
En la
actualidad el riesgo de muerte por Síndrome nefrótico es de 0.7%
El
Síndrome nefrótico presenta diferentes tipos de respuesta al tratamiento:
- Remisión completa
- Remisión parcial
- Sin remisión
- Con respuesta inicial
- Resistencia a esteroides (sin respuesta inicial)
- Recaída
- Recaídas poco frecuentes
- Recaídas frecuentes
- Dependencia a esteroides
- Sin respuesta tardía
(Cuadro
1)
El
médico que atiende a los niños con Síndrome nefrótico deberá basar siempre sus
decisiones terapéuticas en la evaluación individual de los riesgos contra los
beneficios
El
médico idealmente buscará un régimen de tratamiento con el que logre que el
Síndrome nefrótico entre en remisión y de esta forma la progresión de la
enfermedad, deberá reducir al mínimo la terapia con inmunosupresores, lo que
reduce en forma importante la morbilidad secundaria al uso de estos agentes
Los
niños con Síndrome nefrótico necesitarán periodos prolongados de tratamiento en
los siguientes casos:
- Falta de respuesta al tratamiento con corticosteroides
- Recaídas
- Dependencia a corticosteroides
Las
condiciones anteriores aumentan el riesgo de enfermedad renal en fase terminal,
lo que reduce en forma importante la esperanza de vida y coloca al paciente en
la necesidad de trasplante de riñón.
Los efectos adversos potenciales de los inmunosupresores siempre deberán ser conocidos por el paciente y su familia antes de iniciar el tratamiento.
TRATAMIENTO
DEL PRIMER EVENTO DEL SINDROME NEFROTICO.
La prednisona es el tratamiento de primera elección para el niño que presenta por primera vez un cuadro de Síndrome nefrótico primario.
La dosis
recomendada de prednisona es 60 mg/m2/día o 2 mg/k, vía oral (Dosis máxima 60
mg/día).
Se
recomienda administra la prednisona en dosis única matutina, para mejorar el
apego al medicamento.
Se
recomienda un periodo mínimo del tratamiento inicial con corticosteroide
(prednisona) de cuatro a seis semanas.
Al
término del periodo inicial, seguir con: 40 mg/m2o 1.5 mg/k, en días alternos
(Máximo 40 mg/día).
Después del periodo inicial, la administración de prednisona se recomienda en días alternos, por un periodo de dos a cinco meses con disminución gradual de la dosis.
En
resumen la terapia con corticosteroide que se recomienda en el niño que
presenta por primera vez un cuadro de Síndrome nefrótico es:
Prednisona
Iniciar
con 60mg/m2/día ó 2mg/kg/dosis
(hasta
máximo 60 mg/d) Vía oral, una sola
dosis
al día, durante 4 a 6 semanas.
Después continuar con 40 mg/m2
ó 1.5 mg/kg (máximo 40 mg) en días alternos
por un periodo de 2 a 5 meses con disminución gradual de la dosis.
Si un niño con Síndrome Nefrótico Primario presenta enfermedad infecciosa antes o durante el tratamiento con esteroide se deberá indicar tratamiento específico contra la infección, teniendo en cuenta la condición de la función renal al momento de elegir el antibiótico, la dosis y el periodo de uso.
En el niño con Síndrome Nefrótico Primario se prefiere iniciar el tratamiento con esteroide, después que el edema haya remitido o disminuido con tratamiento diurético, control de líquidos y sodio en la dieta.
Se debe
evaluar la respuesta al tratamiento a las 72 de haber iniciado la
administración de prednisona, midiendo los niveles de proteinuria.
Los niños que presentan su primer evento de Síndrome Nefrótico Primario y fueron suficientemente estudiados, pueden ser tratados porel Médico Pediatra que tenga amplios conocimientos y experiencia en el manejo de estos niños (segundo nivel de atención médica).
Los niños con Síndrome Nefrótico Primario que presentan resistencia al tratamiento con esteroides, deberán ser valorados y tratados por el nefrólogo pediatra (tercer nivel de atención médica).
Tratamiento
de Recaídas Poco Frecuentes del Síndrome Nefrótico Sensible a Corticosteroides
La terapia con corticosteroides en los niños con Síndrome nefrótico logra remisión completa entre el 80 y 90% de los casos; sin embargo entre el 80 y el 90% de estos niños presentaran una o más recaídas.
Los niños que presentan recaídas poco frecuentes de Síndrome nefrótico deben recibir terapia con corticosteroides diario hasta alcanzar nuevamente la remisión y seguir después con cuatro semanas en días alternos.
Para
mantener la remisión se recomienda en forma inicial el uso de prednisona porque
afecta menos el crecimiento lineal de los niños.
La
terapia que se recomienda en niños con recaídas poco frecuentes de Síndrome
nefrótico, que respondieron anteriormente a los corticosteroides, es:
Prednisona dosis única diaria a 60 mg/m2 o 2
mg / kg (máximo de 60 mg / d) hasta que el niño entre en remisión completa
(tres días sin proteinuria)
Después de lograr nuevamente la remisión continuar con prednisona a 40mg/m2/dosis o 1.5mg/kg, una dosis al día en días alternos (40 mg como dosis máxima), durante al menos 4 semanas.
Tratamiento
de Recaídas Frecuentes y Dependencia a Esteroides Esteroide
Aproximadamente el 40% de los niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides presentan recaídas frecuentes o dependencia a los corticosteroide.
El
riesgo de que un niño desarrolle recaídas frecuentes o se convierta en
dependiente a esteroides se incrementa cuando:
- El tiempo entre la remisión y la primera recaída es corto
- Número de recaídas en los primeros 6 meses después tratamiento inicial
- La edad del primer episodio (menor edad mayor recurrencia y dependencia a la terapia con corticosteroide)
- Más frecuente en hombres
- Tiempo prolongado para alcanzar la remisión del primer episodio
- Infección en la primera recaída
- Hematuria en el primer episodio
Los niños con recaídas frecuentes o dependencia a esteroides generalmente necesitarán terapia con corticoesteroides por tiempo prolongado, lo que se asocia inevitablemente con efectos adversos significativos:
- Retraso del crecimiento
- Cambios en el comportamiento
- Obesidad
- Síndrome de Cushing
- Hipertensión
- Trastornos oftalmológicos
- Alteraciones de la tolerancia a la glucosa
- Reducción de la densidad mineral ósea
Los niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides con recaídas frecuentes, dependencia a corticosteroides o quienes presentaron su primer episodio a menor edad, presentan recaídas de mayor duración y desarrollan dependencia a esteroides.
En los niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides que presentan infecciones del tracto respiratorio o infecciones a otro nivel, se redujo el riesgo de recaída o de dependencia a esteroides, con la administración de prednisona en dosis diarias durante la infección
Para
mantener la remisión en niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides que
presentan dependencia a los corticosteroides se puede administrar prednisona a
dosis bajas en días alternos
Se recomienda que los niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides con recaídas frecuentes y los que presentan dependencia a corticosteroides, sean tratarlos con prednisona con el esquema recomendado para los niños con recaídas poco frecuentes, generalmente necesitaran periodos prolongados de tratamiento.
Dosis
bajas de corticosteroides con aplicación diaria o en días alternos pueden ser
necesarias para mantener la remisión en niños con dependencia a
corticosteroides, a pesar de recibir inmunosupresores
Se
sugiere prednisona diaria hasta que el niño entre en remisión y se mantenga sin
proteinuria por lo menos durante tres días, seguido de prednisona en días
alternos durante al menos tres meses.
En los niños que presentan recaídas frecuentes se sugiere la administración de prednisona en dosis bajas en días alternos.
Para mantener la remisión se recomienda mantener la dosis más baja, con la finalidad de disminuir los efectos secundarios.
La
prednisona deberá administrarse diariamente cuando el tratamiento con días
alternos no dé resultado.
Inmunosupresores
Los
agentes inmunosupresores se pueden prescribir en niños con Síndrome nefrótico
sensible a esteroides cuando se presentan efectos adversos a los
esteroides,recaídas frecuentes o dependencia a los corticosteroides.
Para
disminuir los efectos adversos, en los niños con recaídas frecuentes y
dependencia a esteroides se pueden usar agentes inmunosupresores como:
- Ciclofosfamida (Agente alquilante)
- Clorambucil (Agente alquilante)
- Ciclosporina (Inhibidor de la calcineurina)
- Tacrolimus (Inhibidor de la calcineurina)
Los
efectos adversos de estos agentes incluyen:
- Mayor riesgo de infecciones
- Reducción de la fertilidad
- Disfunción renal
- Hipertensión
* Son mucho más caros que la prednisona, lo
que puede limitar el acceso a ellos en
muchos países.
En tanto se dispone de evidencia suficiente para decidir que inmunosupresor usar en primera instancia en niños con Síndrome nefrótico, el medico deberá conocer los efectos adversos potenciales de cada uno de los medicamentos, se deben valorar los riesgos contra los beneficios en cada paciente, es decir la disminución de recaídas contra los efectos adversos de los corticosteroides. (Cuadro 2)
Ciclofosfamida
y Clorambucil (Agentes alquilantes)
Con la ciclofosfamida y el clorambucil se obtienen periodos de remisión más prolongados que con otros inmunosupresores.
En conclusión el tratamiento con ciclofosfamida o clorambucil es más efectivo en los niños con Síndrome nefrótico con recaídas frecuentes que en los que presentan dependencia a los esteroides.
Siempre y cuando sea posible, la ciclofosfamida se debe administrar cuando el niño está en remisión, con buena producción de orina y se encuentra en condiciones de recibir mayor volumen de líquidos.
La administración intravenosa de ciclofosfamida solo será considerada cuando exista falta de adherencia al tratamiento.
Ciclofosfamida o Clorambicil serán usados como agentes inmunosupresores en niños con recaídas frecuentes.
Ciclofosfamida
o Clorambicil serán usados como agentes inmunosupresores en niños que ha
desarrollado dependencia a los corticosteriodes.
Ciclofosfamida a dosis de 2 mg/kg/d por un periodo entre 8 y 12 semanas (dosis máxima acumulada 168mg/Kg).
Ciclofosfamida no debe ser iniciada hasta que el niño haya logrado remisión.
Clorambucil a dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg/d por un periodo de 8 semanas (dosis máxima acumulada 11.2 mg/Kg), como alternativa a la ciclofosfamida
No debe usarse un segundo curso ciclofosfamida o clorambucil (agentes alquilantes)
En
presencia de infecciones de vías respiratorias superiores o infecciones a otro
nivel en niños que presentan recaídas frecuentes o dependencia a
corticosteroides, se sugiere administrar prednisonadiario durante el episodio
infeccioso con la finalidad de disminuir el riesgo de recaída.
Al
resolverse la infección regresar a días alternos.
LEVAMISOL
Los
efectos secundarios que se observan con más frecuencia en los niños con
Síndrome nefrótico que usan levamisol son:
- Disminución de la frecuencia cardiaca
- Leucopenia leve
- Trastornos gastrointestinales
- Vasculitis cutánea (raras ocasiones)
- *El levamisol no se encuentra disponible en muchos países
Levamisol debe indicarse como agente inmunosupresor
Levamisol
se deberá administrar por un periodo
mínimo de 12 meses.
Los niños pueden presentar recaída cuando el levamisol es suspendido.
Ciclosporina
y Tacrolimus (Inhibidores de la calcineurina)
En la
mayoría de los estudios se ha usado la ciclosporina a dosis de 3-6 mg / kg /
día dividida en dos dosis, administrada cada 12 horas.
Los
niveles plasmáticos de ciclosporina útiles para mantener la remisión durante
3-6 meses son de 80 a 150 ng / ml.
Los principales efectos secundarios de la ciclosporina son:
- Disfunción renal
- Hipertensión
- Hipertrofia de las encías
- Hipertricosis
En
niños que recibieron ciclosporina durante 12 meses o más, la biopsia renal
reporto lesiones túbulo-intersticiales en el 30-40% de los casos.
Después
de 4 o más años de tratamiento aumenta a 80%.
Tacrolimus también causa disfunción renal, hipertensión, pero significativamente menos hipertricosis; El uso de tacrolimus se ha asociado con diabetes mellitus en niños con Síndrome nefrótico.
La dosis de tacrolimus deber ser la necesaria para mantener por 12 horas niveles plasmáticos entre 5-10 ng / ml, según estudios realizados para su uso en trasplante renal.
Los inhibidores de la calcineurina como la ciclosporina o tracolimus deben usarse como agentes inmunosupresores.
Ciclosporina
debe administrarse a dosis de 4 a 5 mg/Kg/d (dosis inicial) dividido en dos
dosis.
Tracolimus
se recomienda a dosis de 0.1 mg/Kg/d (dosis de inicio) dividido en dos dosis,
puede ser usado en lugar de la ciclosporina cuando los efectos cosméticos
secundarios de la ciclosporina son inaceptables.
Durante
la terapia se deben vigilar los niveles de inhibidor de la calcineurina
Los inhibidores de la calcineurina deben administrarse por un periodo mínimo de 12 meses, la mayoría de los niños presentaran recaída cuando son suspendidos.
Micofenolato
de Mofetilo
La tasa de filtración glomerular se mantiene estable durante el tratamiento con micofenolato de mofetilo.
El
micofenolato de mofetilo es generalmente bien tolerado, algunos niños pueden
desarrollar:
- Leucopenia
- Dolor abdomina.
La
mayoría de los estudios con micofenolato de mofetilo han usado dosis de 1200
mg/m2/d o 30 mg / kg / día, dividido en dos dosis.
El micofenolato de mofetilo se puede administrar como un agente inmunosupresor, en niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides con dependencia a esteroides principalmente
Se recomienda que la dosis de micofenolato de mofetilo sea 1200 mg/m2 /día, dividido en dos dosis, por un periodo mínimo de doce meses.
La
mayoría de los niños presentan recaída cuando el micofenolato de mofetilo es
suspendido.
Rituximab
Los
efectos secundarios se han observado aproximadamente en un tercio de los
pacientes que recibieron rituximab los cuales han sido graves:
- Fiebre
- Vómitos
- Diarrea
- Erupciones cutáneas
- Broncoespasmo
- Neumonía por Pneumocystis jiroveci
- Fibrosis pulmona
El uso de rituximab se considerará solo en niños con Síndrome nefrótico sensible a esteroides que persisten con dependencia a los esteroides o que continúan con recaídas frecuentes a pesar de recibir combinaciones óptimas de prednisona y otros agentes inmunosupresores, y/o han presentado efectos adversos serios con el uso de otros inmunosupresores
Mizoribine
no debe ser usado como como agente inmunosupresor en niños con recaídas
frecuentes o con dependencia a los esteriodes.
Azatioprina
no debe ser usada como agente inmunosupresor en niños con recaídas frecuentes o
con dependencia a los esteriodes
Aun se requiere de mayor información proveniente de ensayos clínicos controlados principalmente en los siguientes aspectos:
En los niños con síndrome nefrótico sensible
a esteroides con recaídas frecuentes o
dependencia a los corticosteroides se requiere:
- Determinar la eficacia de los agentes alquilantes (ciclofosfamida y clorambucil), levamisol, Mofetil micofenolato, inhibidores de la calcineurina.
- Determinar los beneficios relativos y los efectos adversos de la ciclosporina y tacrolimus.
En los niños con síndrome nefrótico sensible a
esteroides con dependencia a los corticosteroides se requiere:
- Determinar los beneficios y riesgos adicionales del ácido micofenólico cuando se añade a inhibidores de la calcineurina.
- Determinar los beneficios y riesgos adicionales de rituximab en comparación o en combinación con otros inmuno supresores.
Los niños con Síndrome Nefrótico Resistente a Corticosteroides y específicamente la glomeruloesclerosis focal segmentaria, tienen el 50% de riesgo para presentar enfermedad renal en fase terminal durante los cinco años posteriores al diagnóstico, si no logran remisión completa o parcial.
El
Síndrome nefrótico resistente a corticosteroidesse asocia con mala calidad de
vida por la presenciade:
- Eventos tromboembolicos
- Hipertensión
- Peritonitis
- Infecciones persistentes
- Dislipidemia persistente
Lo
anterior más el daño renal por sí mismo puede llevarlos a la muerte.
“The
International Study of Kidney Disease in Children” (ISKDC) considera que un
niño con Síndrome nefrótico es resistente a los corticosteroides, si, después
de un mínimo de ocho semanas con tratamiento esteroideo no se logra remisión
Es indispensable valorar la función renal por medio de la estimación de la tasa de filtración glomerular, el grado de deterioro en el tiempo está relacionado con riesgo de presentar insuficiencia renal a largo plazo.
Es
indispensable contar con biopsia renal para excluir otras causas del daño renal
y evaluar el grado dela lesión intersticial y la presencia de fibrosis
glomerular.
La cuantificación de la proteinuria es esencial, ya que es un parámetro para evaluar la respuesta al tratamiento
No se
recomienda que se realice de rutina el estudio genético para identificar
mutaciones en los niños con Síndrome nefrótico resistente a corticostertoides
El médico tratante deberá individualizar cada caso y determinar a qué niños les debe realizar estudio genético, ya que el costo del estudio es alto y no está disponible en todos los centros donde se atiende a estos pacientes
Se
deberá conocer la incidencia o la prevalencia delos polimorfismos genéticos
específicos de cada país, de los niños con Síndrome nefrótico resistente a
corticostertoides, esto ayudaría al médico en la decisión de solicitar o no el
estudio genético.
La
evaluación de niños con Síndrome Nefrótico Resistente a Corticosteroides, que
no logran remisión con corticoides debe incluir:
- Resultado de biopsia renal
- Evaluación de la función renal con: tasa de filtración glomerular o tasa de filtración
- glomerular estimada
- Cuantificación de excreción de proteínas por la orina
Los
objetivos principales del tratamiento del Síndrome nefrótico resistente a
corticostertoides son:
Lograr el control y preferentemente la curar del Síndrome Nefrótico Resistente a Corticosteroides
Disminuir
la progresión hacia la enfermedad renal terminal
El riesgo de insuficiencia renal es significativamente mayor para pacientes que no logran la remisión completa o parcial con cualquier terapia, única o combinada.
Se recomienda el uso de un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) como terapia inicial para los niños con Síndrome nefrótico resistente a esteroides
Se
sugiere que la terapia con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o
tacrolimus) continúe durante un mínimo de seis meses, se deberá suspender
cuando se logre remisión completa o parcial (según el grado de proteinuria).
Se sugiere continuar con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) por un mínimo de 12 meses, cuando se haya logrado al menos remisión parcial en 6 meses.
Dosis
bajas de corticosteroides pueden usarse en combinación con inhibidores de la
calcineurina (ciclosporina o tacrolimus).
Se
recomienda el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora en
angiotensina en los niños con Síndrome nefrótico resistente a esteroides.
En los niños que no logran la remisión con inhibidores de calcineurina:
Se
sugiere usar:
- Micofenolato de mofetilo
- Altas dosis de corticosteroides
- Combinación de Micofenolato de mofetilo y corticosteroides.
No se
recomienda el uso ciclofosfamida en niños con Síndrome nefrótico resistente a
esteroides
En los niños con recaída de síndrome nefrótico resistente a esteroides, que presentaron remisión completa, se sugiere es alguna de las siguientes terapias:
- Corticosteroides orales (altas dosis).
- Terapia inmunosupresora con la que se tuvo la remisión previa
- Inmunosupresor alternativo para minimizar la toxicidad potencial acumulada del que se usó en la terapia previa.
Los
autores de la Guía de Práctica Clínica KDIGO (Kidney Disease Improving Global
Outcomes) consideran necesario realizar investigación en lossiguientes rubros:
Realizar ensayos clínicos aleatorizados en niños con Síndrome nefrótico resistente a esteroides que comparen a los inhibidores de la calcineurina alternados con otro inmunosupresor y no immunosupresores.
Investigar
sobre las opciones de tratamiento en niños con Síndrome nefrótico resistente a
esteroides asociado con mutaciones genéticas
Realizar
ensayos clínicos aleatorizados que evalúen el tratamiento con rituximab en
niños con Síndrome nefrótico resistente a esteroides.
La mayoría de los medicamentos recomendados se encuentran disponibles en muchas partes del mundo a costos accesibles como la prednisona y ciclofosfamida.
El costo de algunos agentes como: los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) y el Micofenolato de mofetilo, sigue siendo alto.
Tratamiento
de la recaída del Síndrome Nefrótico Resistente a Corticosteroides
Los niños con recaída del Síndrome nefrótico resistente a esteroides, deben reintegrarse a la terapia inmunosupresora, debido al riesgo de complicaciones propias del Síndrome nefrótico como: el estado nefrótico persistente hasta la insuficiencia renal grave, si no se logra nuevamente la remisión
Las
opciones de tratamiento para las recaídas del Síndrome nefrótico resistente a
corticosteroides son limitadas:
Volver
al inmunosupresor que resulto eficaz en tratamiento previo
Seleccionar
un inmunosupresor alternativo para evitar toxicidad potencial por acumulación
del anterior inmunosupresor
Corticosteroides
a dosis altas.
Niños con sospecha de Síndrome Nefrótico detectados por su médico familiar o médico general , deberán ser enviados al médico pediatra (segundo nivel de atención médica)
El médico pediatra con amplios conocimientos de nefrología pediátrica podrá diagnosticar e iniciar tratamiento a los niños que presentan el primer evento de Síndrome nefrótico primario
El nefrólogo pediatra atenderá a los niños con Síndrome nefrótico primario que presentan las siguientes características:
-
Presencia de comobilidades
-
Recurrencias del Síndrome nefrótico
- Complicaciones graves: peritonitis primaria, septicemia, tromboembolias, pancreatitis, neumoCriterios de egreso hospitalario de niños con Síndrome Nefrótico Primario (primer evento)
Remisión del edema
Ausencia de infección
Creatinina y urea séricas normales para la
edad del paciente.
No tener asociación con síndrome nefrítico o
sospecha de enfermedad sistémica.
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