SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS

 

síndrome de ovario poliquístico (SOP), descrito por Stein y Leventhal en 1935, es una endocrinopatía muy frecuente que afecta al 3-7% de las mujeres en edad reproductiva. Es la principal causa de oligo/anovulación crónica y de esterilidad en el primer mundo. Se trata de una patología compleja, con herencia poligénica. Se encuentra en alta prevalencia en las mujeres con sobrepeso y obesidad.

 

Sus complicaciones van desde la subfertilidad, el aumento de complicaciones en el embarazo como diabetes gestacional o enfermedad hipertensiva, y en aquellas mujeres que usan inductores de ovulación para lograr el embarazo, la aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica.

 

Esta resistencia insulinica es causante en cierta medida del hirsutismo, de la elevación de la hormona luteinizante y de la aparición de lesiones pigmentarias en la axila y en el cuello, denominadas "acantosis nigricans". El SOP puede ser un factor de riesgo a largo plazo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2(DM2), síndrome metabólico, hiperplasia y cáncer de endometrio. Además la evidencia indica que las mujeres con SOP se encuentran en alto riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares. La heterogeneidad de sus manifestaciones hace un reto su diagnostico y tratamiento, el cual deberá ser individualizado y adecuado al objetivo terapéutico para cada paciente (corrección de hirsutismo, embarazo, etc).

El Síndrome de Ovarios Poliquísticos es un síndrome de disfunción ovárica, caracterizado por hiperandrogenismo clínico o bioquímico y alteraciones menstruales, casi siempre acompañado por alteraciones ováricas identificadas por ultrasonido (poliquistosis).

Las dos principales anormalidades hormonales encontradas en las pacientes con SOP incluyen elevación de los niveles de hormona luteinizante  e insulina.

 

La hipótesis más aceptable sugiere un sinergismo entre ambas, lo cual termina por provocar en el ovario, atresia folicular e incapacidad para la formación de estrógenos. La hiperestimulación ovárica por la insulina, provocaría hiperandrogenismo.

 

En un circulo vicioso, la hiperinsulinemia incrementa la formación de receptores IGF-1. La hipófisis también contiene receptores para la insulina y bajo estímulo incrementa la secreción de LH. Las hormonas sexuales son transportadas en su forma inactiva unidas a proteínas específicas. La hiperinsulinemia inhibe la producción de la proteína trasportadora de hormonas sexuales, lo cual aumenta la proporción de testosterona libre que a su vez representa la forma activa de la hormona. Adicionalmente, la conversión periférica de andrógenos a estrona inhibe la secreción de FSH llevando a ciclos anovulatorios.

 

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal también parece involucrado en el síndrome, ya que aproximadamente en 40-70% de los casos se encuentran elevados los niveles circulantes de algunos andrógenos suprarrenales con respuestas inapropiadamente altas durante las pruebas de estimulación con adrenocorticotropina (Adrenocorticotropin hormone o ACTH por sus siglas en ingles).

 

Esto pudiera estar relacionado con los niveles elevados de la enzima ovárica citocromo P450c17alfa, la cual está relacionada con la biosíntesis de andrógenos e incrementa los niveles de 17 alfa-hidroxi-progesterona.

 

La fisiopatología del SOP es compleja, la resistencia a la insulina tiene un papel central en más del 50% de los casos, generalmente asociada a obesidad, en el resto de los casos las teorias involucran directamente al hipotálamo, a través de cambios en la frecuencia y magnitud de los picos de la hormona liberadora de gonadotropinas, lo cual aumentaría los niveles circulantes de LH, se han propuesto una serie de teorías de origen al síndrome.

La historia clínica debe incluir un interrogatorio detallado sobre el crecimiento y desarrollo sexual, la menarca, y patrón: menstrual, así como interrogar intencionadamente con el fin de excluir otras posibles causas de oligomenorrea, hirsutismo, acné, e infertilidad. Los hallazgos físicos como acantosis nigricans y zonas hiperpigmentadas en la nuca u otras áreas tales como las axilas o la ingle son indicativos de resistencia a la insulina. Se deben efectuar la determinación de la presión arterial, índice de masa corporal (IMC), y circunferencia de la cintura, así como del grado de hirsutismo, acné y alopecia.

Criterios del NIH:

1. Hiperandrogenismo clinico o hiperandrogenemia.

2. Oligoovulación

3. Exclusión de (hiperprolactinemia, desordenes tiroideos, hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de andrógenos, sindrome de Cushing, deficiencia de 21-hidroxilasa, hiperplasia adrenal no clásica, uso de drogas anabólicas o andrógenos, sindromes de resistencia a la insulina severa).

 

Criterios de la AE/PCOS Society

1. Hirsutismo o Hiperandrogenemia

2. Disfunción ovárica: Oligo o anovulación y/o ovarios poliquísticos.

3. Exclusión de trastornos relacionados a hiperandrogenemia.

 

Criterios del ESHRE/ASRM: Que debe incluir 2 de las siguientes 3 características después de exclusión de trastornos relacionados:

 

1. Oligoovulación o anovulación.

2. Datos clínicos o bioquímicos de hiperndrogenismo.

3. Ovarios poliquisticos. 

Utilice para realizar el diagnostico de SOP, los criterios internacionales establecidos con preferencia de los establecidos por la. AE/PCOS Society y el ESHRE/ASRM.

Considere los siguientes exámenes para el diagnostico o para auxiliar el diagnostico diferencial en SOP.

 

Testosterona Total. Puede ser normal o estar moderadamente elevada en el SOP. 

 En las mujeres jóvenes la concentración de testosterona total de 60 ng/dL

 

Globulina Fijadora de Hormonas hormone-binding globulin por sus siglas en ingles): Sexuales (SHBG. (SHBG, sex )

Es normal o tiende a la baja en las mujeres con SOP (menor a 3.4 nmol/L). Proporciona una medida sustituta del grado de hiperinsulinemia.

 

Índice de Andrógenos Libres: Este es normal o elevado en mujeres con SOP (el rango normal es generalmente inferior a 5, pero esto depende de los laboratorios locales). Proporciona una evaluación de la cantidad de testosterona fisiológicamente activa. Su formula Testosterona total x 100/SHBG.

 

La medición sérica de andrógenos, incluyendo la testosterona libre, debe de ser usado solo como una herramienta adyuvante para el diagnostico de trastornos hiperandrogenicos (como el SOP) y nunca como criterio único de diagnostico o sustituyendo la valoración clínica.

 

Exclusión de otras causas de Hiperandrogenismo: Las siguientes pruebas permiten descartar otras causas de oligomenorrea y amenorrea (insuficiencia ovárica prematura, el hipotiroidismo y la hiperprolactinemia, etc):

 

Niveles de Hormona Estimulante del Tiroides (TSH, por sus siglas en ingles, tiroid stimulating hormone) tienen un rango normal 0, 4 - 4, 5mU / L Medición de Prolactina: Normal menor a 30ng / m * L y puede estar ligeramente elevada en las mujeres con SOP. Medición de 17 Hidroxiprogesterona (para descartar hiperplasia adrenal congénita no clásica por deficiencia de 21 hidroxilasa), la muestra debe ser obtenida en la fase folicular, y de 7:00 a 9:00 AM. Si el resultado es inferior a 2ng/ml, con seguridad se excluye la hiperplasia, suprarrenal no clásica, si el resultado es superior a 2ng / m * l la sensibilidad para la detección de la enfermedad es prácticamente el 100%, pero el valor predictivo positivo es bajo, por lo que debe derivarse a un especialista para una prueba de estimulación con la hormona adrenocorticotrópica.

 

Cortisol Libre Urinario 24 horas o Prueba de Supresión a la Dexametasona en mujeres con aparición tardía de SOP o estigmas de síndrome de Cushing, piense en este ultimo cuando encuentre valores de cortisol en orina de 24 hrs 3 o 4 veces superior a lo normal.

 

Medición de FSH y LH: Pueden aumentar en las mujeres con falla ovárica prematura y se encuentra disminución en las mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico. Se asocia a un aumento de la frecuencia de pulso GnRH / L H donde los niveles de FSH son normales o bajos y los de LH suelen aumentar.

 

Hasta un 75\% de las pacientes con SOP pueden presentar alteración en sus niveles de gonadotropinas. Aunque la inicio la amplitud del pulso de LH puede aumentar por lo que podría haber alteración sin hacerse evidente en el examen la alteración entre la LH/FSH, razón por la cual pacientes con SOP tiene valores normales en esta prueba. Hay una amplia variación de los valores dependiente del tipo de prueba utilizado en el estudio, haciendo difícil su aplicación clínica. No es una prueba diagnóstica de SOP. 

 

Considere el uso de las pruebas diagnosticas adicionales como parte de un complemento en la valoración para aquellas

Realice una primera prueba oral de tolerancia a la glucosa a todas las mujeres con SOP. 

En las mujeres que tienen intolerancia a la glucosa, realice anualmente de una prueba oral de tolerancia a la glucosa a partir de entonces.

 

Considere realizar una prueba de tolerancia a la glucosa anual a las mujeres que corren riesgo de diabetes tipo 2 debido a que tienen: 

. Un fuerte historial familiar de diabetes. 

• Un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2. 

• Antecedentes de diabetes gestacional.

 

En todas las mujeres que no pueda realizar una prueba de tolerancia a la glucosa anual, realice una medición de la glucosa en ayuno anualmente. Si el nivel de glucosa en ayunas es de 5,6 mmol/L (100 gr/dL) o más, realizar una prueba de tolerancia a la glucosa oral. No se recomienda la realización de la insulina en ayuno o del HOMA-IR como una estrategia de tamizaje para DM tipo 2.

 

No se recomienda la realización de la insulina en ayuno o del HOMA-IR como una estrategia de tamizaje para DM tipo 2 en pacientes con SOP.

 

Busque la resistencia a la insulina determinando la insulina en ayuno en mujeres jóvenes con estigmas severos de hiperandrogenismo e insuliniresistencia o en las que se someten a inducción de ovulación.

 

En la práctica clínica las mujeres síndrome metabólico o algunos de sus componentes como, hipertensión deben de recibir tratamiento.

 

En la dislipidemia con las características asociadas al SOP, es prudente analizar si amerita el tratamiento a largo plazo con la asesoría de un especialista.

 

A pesar de no existir estudios que con nivel de evidencia elevado, aconseje la dieta asociadas a ejercicio en mujeres con sobrepeso u obesidad y SOP. Informe a la mujer que el tratamiento más eficaz del SOP consiste en perder peso, y animela a hacer esto.

 

Explique que la pérdida de peso puede: 

• Reducir el hiperinsulinismo e hiperandrogenismo.

• Reducir el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular.

• Resultados en la regularidad menstrual.

• Mejorar la posibilidad de embarazo, si eso es lo que quiere. Dado que la pérdida de peso es una intervención efectiva tenga en cuenta la derivación a un dietista o la incorporación a un programa de control de peso.

En la práctica clínica las mujeres síndrome metabólico o algunos de sus componentes como, hipertensión deben de recibir tratamiento. 

En la dislipidemia con las características asociadas al SOP, es prudente analizar si amerita el tratamiento a largo plazo con la asesoría de un especialista.

 

A pesar de no existir estudios que con nivel de evidencia elevado, aconseje la dieta asociadas a ejercicio en mujeres con sobrepeso u obesidad y SOP. Informe a la mujer que el tratamiento más eficaz del SOP consiste en perder peso, y animela a hacer esto.

 

Explique que la pérdida de peso puede: 

• Reducir el hiperinsulinismo e hiperandrogenismo.

• Reducir el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. 

• Resultados en la regularidad menstrual.

 

• Mejorar la posibilidad de embarazo, si eso es lo que quiere. Dado que la pérdida de peso es una intervención efectiva tenga en cuenta la derivación a un dietista o la incorporación a un programa de control de peso.

TRATAMIENTO DE LA OLIGOAMNORREA O AMENORREA

La oligo o amenorrea en las mujeres con SOP pueden predisponer a la hiperplasia endometrial y más tarde carcinoma. Es una buena práctica recomendar el tratamiento con progestágenos para inducir una hemorragia por deprivación por lo menos cada 3-4 meses.

 

Las mujeres con oligo o amenorrea por SOP no cursan con hipoestrogenismo, por lo que no necesitan profilaxis para osteoporosis.

 

SOP Y EMBARAZO

Las mujeres con SOP y embarazo tienen un riesgo mayor de complicaciones en el embarazo así como de complicaciones neonatales. La atención preconcepcional, antenatal e intraparto debe ser dirigida a reducir estos riesgos.

 

Se aconseja el uso juicioso de la metformina durante el primer trimestre del embarazo en las pacientes con SOP, hasta que se disponga mayor información sobre su posible efecto protector.

 

SOP Y METFORMINA 

El uso de metformina en pacientes con SOP debe de ser indicado por el especialista, considerando los posibles beneficios para la paciente y que no tenemos información sobre su uso a largo plazo en este síndrome.

 

SOP Y TRATAMIENTO QUIRURGICO 

Considera a la cirugía laparoscópica con diatermia o laser como tratamiento para la inducción de ovulación en pacientes que no responden al tratamiento con antiestrógenos o que serán sometidas a una cirugía laparoscópica. Si se realiza la diatermia ovárica, y no hay ovulación espontanea, complemente el tratamiento con inductores de ovulación.

 

TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO 

La espironolactona es un tratamiento efectivo para disminuir el grado de hirsutismo, aunque los datos individuales de estudio indica una superioridad de la espironolactona sobre otras drogas, estos resultados no pueden generalizarse

 

El acetato de ciproterona (CPA), Es un potente progestágeno de larga acción inhibe la liberación de gonadotropina y compite por la unión con los receptores de andrógenos. Para hirsutismos leves es más conveniente la administración de CPA en combinación con etinilestradiol, la cual ha demostrado

 

efectiva en el control del hirsutismo o en combinación con espironolactona 100mgs diarios. Para hirsutismos más severos, se ha utilizado para su regresión un régimen hormonal secuencial de varios años de duración. Una revisión sistemática que comparo su uso tanto en régimen combinado como monoterapia, encontró diferencias con respecto al placebo aunque son pocos los estudios que lo comparan contra otros medicamentos, se ha visto resultados similares al compararse con espirinolactona, ketoconazol y flutamida en el tratamiento del hirsutismo.

 

La Flutamida, es el primer antiandrogénico no esteroideo disponible que carece de otra actividad hormonal. Se administra a dosis de 250 a 500mgs diario, solo o combinado con anticonceptivos orales. La hepatotoxicidad es una rara complicación, pero es indicativo para realizar monitoreo periódico de la función hepática. Los efectos secundarios, el costo y el riesgo de hepatotixocidad son menores con dosis de 250 mgs.

 

La Finasterida es un bloqueador de la enzima 5x reductasa responsable de convertir la testosterona en dihidrotestosterona. (B Se administra en dosis de 2.5 a 5 mgs. Aunque no más efectiva 20 que la espironolactona, la flutamida o los anticonceptivos orales los escasos efectos secundarios pueden ser benéficos. No debe ser usado en mujeres en riesgo de embarazo debido a su potencial teratogénico.

 

Cuando trate el hirsutismo secundario a SOP, haga hincapié en los cambios en el estilo de vida como parte inicial del abordaje.

 

Los antiandrógenos son más utilizados en combinación con anticonceptivos orales para la prevención del embarazo y esta combinación es particularmente efectiva en el manejo de las mujeres con hirsutismo moderado a severo. Ante cualquier tratamiento antiandrogenico en mujeres fértiles debe de asegurarse la anticoncepción efectiva para evitar riesgo de feminización de feto masculino, los antiandrógenos de efecto prolongado deben de suspenderse al menos 2 meses antes de buscarse el embarazo.  

 

TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD ASOCIADA AL SOP 

Utilice, en las mujeres con infertilidad asociada a anovulación por síndrome de ovario poliquístico (y habiendo descartado otros factores) el citrato de clomifeno (CC) (o el tamoxifeno) para aumentar su posibilidad de ovulación y consecuentemente de embarazo.

 

No hay evidencia suficiente para recomendar el uso de ketoconazol en pacientes que se someterán a inducción de ovulación con antiestrógenos. No se recomienda el uso conjunto de bromocriptina y CC para estimular la ovulación si no existe previamente un estado hiperprolactinemico en la paciente.

 

La dexametasona muestra potencial como opción de tratamiento barato y no invasivo para las mujeres con SOP, para aquellas que no han respondido a la terapia estándar. Hasta que haya mayor información disponible sobre el uso de 2 mg de dexametasona como adyuvante para mejorar la respuesta al clomifeno, la recomendación de su uso estará limitada solo a aquellas mujeres calificadas como resistentes al CC.

 

No existe información suficiente para recomendar el uso de anticonceptivos orales combinados en las pacientes que se someterán a inducción de ovulación con antiestrógenos, aunque puede considerarse una alternativa en pacientes resistentes a la terapia estándar.

 

La información disponible de Ensayos controlados aleatorizados, sobre el uso de hCG en los ciclos de inducción de ovulación con uso de antiestrógenos, es heterogenea, por lo que no se puede recomendar a favor o en contra de esta intervención

 

No se recomienda el uso de suplementación hormonal con estradiol en el tratamiento con antiestrógenos para la inducción de ovulación.

 

Las mujeres con trastornos de la ovulación Grupo II Organización Mundial de la Salud (disfunción hipotalámica pituitaria), tales como el SOP se les debe ofrecer tratamiento con citrato de clomifeno (o tamoxifeno) como la primera línea de tratamiento por un máximo de 12 meses debido a que es probable que para logre inducir la ovulación. Existen otros antiandrogenos de 3era generación (letrozol) pero la información al momento no ha indicado superioridad sobre las intervenciones previamente mencionadas.

 

Las mujeres con SOP deberán ser tratadas con citrato de clomifeno como primera línea de tratamiento médico, hasta por 12 meses, pues este tratamiento tiene altas posibilidades de restaurar la ovulación.

 

Debe de obtenerse el consentimiento de la mujer para el tratamiento con citrato de clomifeno, informando que aumentan las posibilidades de tener un embarazo, pero también de tener embarazo múltiple o de desarrollar un síndrome de estimulación ovárica.

 

Debe de establecerse como objetivo del tratamiento alcanzar no más de 3 folículos con posibilidad de ovular en los ciclos de inducción de ovulación con antiestrógenos, para minimizar los riesgos de síndrome de hiperestimulación ovárica y/o embarazo múltiple, por lo que la monitorización del ciclo con ultrasonido hasta conocer la dosis útil en la inducción, es una alternativa para asegurar que se administra la dosis adecuada de medicamento.

 

Se recomienda el uso de FSH (recombinante o urinaria) para inducir la ovulación en pacientes con SOP, como abordaje medico secundario para la inducción de ovulación.

 

Los regímenes sugeridos para la inducción con gonadotropinas son: 

150 IU/día de FSH (protocolo convencional) 

(Mes 37.5 a 75 IU/día de FSH (protocolos de dosis bajas)

Aumento gradual de FSH (protocolo step up) 

Disminución de la dosis (protocolo step down) 

Uso de la dosis máxima (del ciclo pasado) + 37.5 UI

 

(protocolo mixto) Cuando el factor de la infertilidad es la anovulación, la experiencia con citrato de clomifeno da buenos resultados hasta los 12 meses de su uso, en el caso de la mayoría de las mujeres resistentes al citrato de clomifeno, que se tratan con gonadotropinas se ha sugerido su uso hasta por lo menos 6 meses.